自然免疫系と獲得免疫系の連携における細胞特異的IFN遺伝子発現ネットワークの解析

先天性和获得性免疫系统之间合作的细胞特异性 IFN 基因表达网络分析

• 批准号: 16790284
• 负责人: 本田 賢也
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790284/
• 关键词: インターフェロン; インターフェロン制御因子; Toll様受容体; 炎症性サイトカイン; IFN; IRF; ウイルス感染; 樹状細胞; plasmacytoid dendritic cell; MyD88; TRAF6

樹状細胞やマクロファージ等の免疫誘導に必須である細胞の活性化機構におけるインターフェロンーインターフェロン制御因子(IFN-IRF)系の関与について、その詳細を検討した。中でも、免疫系賦活において最も強力と考えられるtoll様受容体(TLR)からのシグナルにおいて中心的伝達経路であるMyD88依存性経路におけるIRFファミリー分子の役割について検討した。まず9つあるIRFファミリー分子とMyD88との相互作用を、網羅的に検討するため、それぞれの分子について、蛍光タグとの融合蛋白質を発現するコンストラクトを作製し、蛍光エネルギー移動(FRET)を計測することにより検討した。まず、IRF-5とIRF-7がMyD88に直接結合し、炎症性サイトカイン及びIFN誘導にそれぞれ必須の役割を果たしていることが見出された。さらにIRF-5,IRF-7に加え、IRF-4もMyD88と直接相互作用することが見出された。更にin vitroでの機能解析を行い、IRF-4はIRF-5と競合的にMyD88と結合することで、IRF-5によるTNF-α,IL-12,IL-6などの炎症性サイトカインの誘導を阻害するということが見出された。実際IRF-4遺伝子欠損マウスの解析においても、IRF-4欠損マウスでは炎症性サイトカインの異常産生が見られ、TLR刺激によるseptic shockに対する感受性が極めて亢進していることが見出された。IRF-4はTLR刺激によって転写レベルで誘導されてくることから、TLRシグナルにおけるネガティブ制御因子であると考えられた。これらの知見は、IRF-4が免疫増強における新たな標的となりうると言う、重要な情報を提供することができたと考えている。

The relationship between the activation mechanism of dendritic cells and immune induction factors (IFN-IRF) is discussed in detail. In the middle of the immune system activation, the most powerful toll receptor (TLR) is detected in the middle of the immune system activation process. The interaction between IRF and MyD88 is discussed in the following ways: the interaction between IRF and MyD88, the detection of MyD88 and MyD88. IRF-5, IRF-7, MyD88, direct binding, inflammatory, and IFN-induced immune responses are essential for immune response. IRF-5,IRF-7, MyD88, and IRF-4 interact directly with each other. In addition, functional analysis in vitro, IRF-4 and IRF-5 compete with MyD88 and inhibit the induction of inflammatory cytokines by IRF-5. In fact, IRF-4 gene deficiency caused abnormal production of inflammatory cells, and sensitivity to TLR stimulation caused by septic shock was extremely elevated. IRF-4 responds to TLR stimulation by inducing a response to TLR stimulation. The IRF-4 is immune to new targets and provides important information.

项目成果

Spatiotemporal regulation of MyD88-IRF-7 signalling for robust type-I interferon induction

• DOI: 10.1038/nature03547
• 发表时间: 2005-04-21
• 期刊: NATURE
• 影响因子: 64.8
• 作者: Honda, K;Ohba, Y;Taniguchi, T
• 通讯作者: Taniguchi, T

Negative regulation of IFN-α/β signaling by IFN regulatory factor 2 for homeostatic development of dendritic cells

• DOI: 10.1073/pnas.0307336101
• 发表时间: 2004-02-24
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Honda, K;Mizutani, T;Taniguchi, T
• 通讯作者: Taniguchi, T

Role of a transductional-transcriptional processor complex involving MyD88 and IRF-7 in Toll-like receptor signaling

• DOI: 10.1073/pnas.0406933101
• 发表时间: 2004-10-26
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Honda, K;Yanai, H;Taniguchi, T
• 通讯作者: Taniguchi, T

IRF-7 is the master regulator of type-1 interferon-dependent immune responses.

IRF-7 是 1 型干扰素依赖性免疫反应的主要调节因子。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Nature 434
• 作者: Honda K;Yanai H;Negishi H;Asagiri M;Sato M;Mizutani T;Shimada N;Ohba Y;Takaoka A;Yoshida N;Taniguchi T
• 通讯作者: Taniguchi T

Regulation of the type 1 IFN induction : a current view.

1 型干扰素诱导的调节：当前的观点。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Int.Immunol. 17
• 作者: Honda;K.;Yanai;H.;Takaoka;A.;Taniguchi T.
• 通讯作者: Taniguchi T.