ERK活性化時間をモニターする細胞内分子メカニズムの解明

アフリカツメガエル初期発生におけるRas/ERK MAPキナーセ経路とSproutyの重要性について検討した。その結果、Sproutyはアフリカツメガエル初期胚においてもERKの活性化時間を制御し、転写因子Fosの安定性を制御することで、中胚葉背腹軸形成に重要な役割をになっていることが明らかとなった。Xenopus Sprouty1及び2はアフリカツメガエル原腸胚期、中胚葉が形成される帯域に発現がみられる。またこの時期ERKの活性化はオーガナイザーが形成される帯域の背側領域(背側中胚葉)のみで強くみられる。我々は優性不能型Sproutyを用いた実験から、Sproutyが腹側中胚葉でERKの活性化を抑制し、背腹軸形成に寄与していることを明らかにした。さらにERKの活性化状態は、早期誘導因子Fosによってモニターされていることも明らかにした。FosはERKによってリン酸化されると安定化・活性化し、下流遺伝子の発現を誘導することが知られている。われわれはFos蛋白質の安定性が、中胚葉の背側と腹側で異なり、Fosの安定化依存的にChordinの発現が上昇することを明らかにした。つまり中胚葉形成時、Sproutyは腹側でERKの活性化を抑制し、Fos蛋白質は分解・不活性な状態におかれる。一方背側ではSbroutyは不活性な状態にあり、ERKの強く持続的な活性化が生じる。その結果Fosがリン酸化され安定化・活性化し、下流遺伝子Chordinの発現を誘導する。このようにERKの活性化時間とそれをモニターするFosが、細胞分化に重要な役割を果たすことを初めて個体レベルの系で明らかにした。

アフリカツメガエル初期発生におけるRas/ERK MAPキナーセ経路とSproutyの重要性について検討した。その結果、Sproutyはアフリカツメガエル初期胚においてもERKの活性化時間を制御し、転写因子Fosの安定性を制御することで、中胚葉背腹軸形成に重要な役割をになっていることが明らかとなった。Xenopus Sprouty1及び2はアフリカツメガエル原腸胚期、中胚葉が形成される帯域に発現がみられる。またこの時期ERKの活性化はオーガナイザーが形成される帯域の背側領域(背側中胚葉)のみで強くみられる。我々は優性不能型Sproutyを用いた実験から、Sproutyが腹側中胚葉でERKの活性化を抑制し、背腹軸形成に寄与していることを明らかにした。さらにERKの活性化状態は、早期誘導因子Fosによってモニターされていることも明らかにした。FosはERKによってリン酸化されると安定化・活性化し、下流遺伝子の発現を誘導することが知られている。われわれはFos蛋白質の安定性が、中胚葉の背側と腹側で異なり、Fosの安定化依存的にChordinの発現が上昇することを明らかにした。つまり中胚葉形成時、Sproutyは腹側でERKの活性化を抑制し、Fos蛋白質は分解・不活性な状態におかれる。一方背側ではSbroutyは不活性な状態にあり、ERKの強く持続的な活性化が生じる。その結果Fosがリン酸化され安定化・活性化し、下流遺伝子Chordinの発現を誘導する。このようにERKの活性化時間とそれをモニターするFosが、細胞分化に重要な役割を果たすことを初めて個体レベルの系で明らかにした。