Ras/MAPキナーゼ経路の阻害因子Sproutyの活性制御機構の解析

Ras/MAP激酶通路抑制剂Sprouty活性调控机制分析

• 批准号: 15024232
• 负责人: 花房 洋
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15024232/
• 关键词: Sprouty; Shp2; negative feedback regulator; receptor tyrosine kinase signaling; dephosphorylation; Grb2; Sos complex

Ras/MAPキナーゼ経路は細胞の分化/増殖に重要な役割を果たしており、この経路の過剰な活性化は細胞の癌化へとつながる。ネガティブフィードバック機構は、いったん活性化したRas/MAPキナーゼ経路をすみやかに不活性化し、細胞がホメオスタシスを維持するのに重要な役割を果たしている。我々はRas/MAPキナーゼ経路のネガティブフィードバックインヒビターSproutyが、ERK/MAキナーゼを不活性化する分子メカニズムを研究してきた。その過程でSprouty自身がチロシンリン酸化され阻害活性を持つ事を明らかにし、またこのリン酸化は時間依存的におこる事を見い出した。このことは、Sproutyを脱リン酸化するフォスファターゼが存在することを示唆する。Ras/MAPキナーゼ経路を制御するフォスファターゼを解析する過程で、SH2ドメインを持つチロシンフォスファターゼShp2が、Sproutyを直接脱リン酸化することを見い出した。さらにShp2はSproutyを脱リン酸化し、SproutyをGrb2/Sos複合体から解離させることでSproutyの阻害活性を負に制御していることも明かとなった。Shp2はこれまでの研究からフォスファターゼであるにも関わらず、Ras/MAPキナーゼ経路にポジティブに機能することが知られていた。今回我々の研究から、Shp2はSproutyの阻害活性に重要なチロシンリン酸化を脱リン酸化し、Sproutyによる負の制御を解除することでRas/MAPキナーゼ経路にたいしポジティブに働く事が示唆された。

Cell differentiation

项目成果

花房洋, 鳥居暁, 安永隆之, 松本邦弘, 西田栄介: "Shp2, an SH2-containing protein tyrosine phosphatase, positively regulates receptor tyrosine kinase signaling by dephosphorylating and inactivating the inhibitor sprouty"The journal of Biological Chemistry. (In press).

Hiroshi Hanafusa、Akira Torii、Takayuki Yasunaga、Kunihiro Matsumoto、Eisuke Nishida：“Shp2，一种含有 SH2 的蛋白酪氨酸磷酸酶，通过去磷酸化和灭活抑制剂 sprouty 来积极调节受体酪氨酸激酶信号传导”《生物化学》杂志（正在出版）。 。