プロスタグランジンE合成酵素の生体内機能の解明

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申請者は、cPGES/p23ノックアウトマウスの作製を試みた結果、cPGES^<-/->の個体は胎生致死あるいは出産後すぐに死亡することを見いだした。これはこれまで作製されたアラキドン酸代謝酵素群(cPLA2α,COX-1,COX-2)のノックアウトマウスの表現型の中で最も深刻である。本年度は、cPGES/p23ノックアウトマウス胎児より調製した初代培養線維芽細胞におけるプロスタグランジンE2産生について検討した結果、ノックアウトマウス由来の細胞の培養上清中に、野生型マウス由来の細胞に比べて高い濃度のプロスタグランジンE2が存在することを見いだした。次に、プロスタグランジンE2の生合成に関わる酵素群の発現を検討した結果、ノックアウトマウスと野生型マウス由来細胞において顕著な違いはなかった。そこで、プロスタグランジンE2分解に関わる酵素の発現レベルを検討した結果、プロスタグランジンE2の分解の第一段階に寄与する酵素である15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase(15-PGDH)の発現がノックアウトマウス由来細胞で顕著に低下していることを明らかにした。マウス初代培養線維芽細胞にはcPGES/p23以外のプロスタグランジンE2産生酵素であるmPGES-1とmPGES-2の発現が検出されたことから、これらの酵素により産生されたプロスタグランジンE2の分解を司る15-PGDHの転写調節にcPGES/p23が深く寄与することが考えられた。