糖尿病領域における臨床応用を目指したレプチンの基盤研究

脂肪細胞由来ホルモン、レプチンの糖尿病への臨床応用を目的として、レプチンの糖代謝改善メカニズムおよびインスリン分泌低下型糖尿病モデルマウスにおけるレプチン作用とその作用機序について検討を進めた。(1)ストレプトゾトシンにより膵β細胞を破壊することによりインスリン分泌低下型糖尿病を誘導したマウスに対してレプチンおよびインスリンによる治療を行った。インスリン分泌が少量残存するインスリン分泌低下型糖尿病マウスにおいてレプチンは抗糖尿病作用を示し、レプチン治療単独でインスリン治療と同程度の血糖降下作用が認められ、インスリン治療と比較して体重および体脂肪率の増加が抑制され、脂質代謝は改善することが明らかとなった。(2)比較的少量のストレプトゾトシンにより誘導した2型糖尿病モデルマウスでは生理量の2〜4倍程度のレプチン治療でインスリン治療と同程度の抗糖尿病作用が認められた。(3)レプチンの抗糖尿病作用における分子基盤を解明する目的で、肝臓および骨格筋を試料として、糖脂質関連遺伝子発現を検討した結果、インスリン分泌低下型糖尿病では、インスリン治療により解糖系酵素の発現は亢進、糖新生関連の遺伝子発現は低下し、脂肪酸合成に関わる遺伝子発現は正常化した。レプチン投与ではさらに脂肪酸合成に関わる遺伝子群の発現低下のみならず脂肪酸酸化関連遺伝子の発現亢進が認められ、糖脂質代謝改善効果、体脂肪量の増加抑制効果への関与が示され一部はAMPキナーゼ系を介した作用であることが示唆された。

脂肪細胞由来ホルモン、レプチンの糖尿病への臨床応用を目的として、レプチンの糖代謝改善メカニズムおよびインスリン分泌低下型糖尿病モデルマウスにおけるレプチン作用とその作用機序について検討を進めた。(1)ストレプトゾトシンにより膵β細胞を破壊することによりインスリン分泌低下型糖尿病を誘導したマウスに対してレプチンおよびインスリンによる治療を行った。インスリン分泌が少量残存するインスリン分泌低下型糖尿病マウスにおいてレプチンは抗糖尿病作用を示し、レプチン治療単独でインスリン治療と同程度の血糖降下作用が認められ、インスリン治療と比較して体重および体脂肪率の増加が抑制され、脂質代謝は改善することが明らかとなった。(2)比較的少量のストレプトゾトシンにより誘導した2型糖尿病モデルマウスでは生理量の2〜4倍程度のレプチン治療でインスリン治療と同程度の抗糖尿病作用が認められた。(3)レプチンの抗糖尿病作用における分子基盤を解明する目的で、肝臓および骨格筋を試料として、糖脂質関連遺伝子発現を検討した結果、インスリン分泌低下型糖尿病では、インスリン治療により解糖系酵素の発現は亢進、糖新生関連の遺伝子発現は低下し、脂肪酸合成に関わる遺伝子発現は正常化した。レプチン投与ではさらに脂肪酸合成に関わる遺伝子群の発現低下のみならず脂肪酸酸化関連遺伝子の発現亢進が認められ、糖脂質代謝改善効果、体脂肪量の増加抑制効果への関与が示され一部はAMPキナーゼ系を介した作用であることが示唆された。