細胞外マトリックスによるエナメル質形成メカニズムの解明

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アメロブラスチンは、宙のエナメル質形成に必須の分子であり、本分子の欠損マウスでは、エナメル質を全く欠き、加齢とともに歯原性腫瘍細胞を形成する。これは、アメロブラスチンが、エナメル芽細胞の増殖を停止させるという機能を有していることを示唆する結果であった。アメロブラスチンによる細胞シグナル伝達機構を明らかにする目的で、その受容体同定と、細胞接着活性を有する領域決定を試みた結果、アメロブラスチンはC末端側に3カ所のヘパリン結合領域と、1カ所のカルシウム結合領域を有し、これら領域が細胞の接着や分化誘導で重要であることを発見した。さらに、この領域に結合するエナメル芽細胞側の受容体として、ある種のヘパラン硫酸プロテオグリカンを同定した。以上の結果から、アメロブラスチンは特異的な受容体を介して、エナメル芽細胞の分化誘導およびその維持に重要であるとが示唆された。次に基底膜分子ラミニンの欠損マウスを用いた解析から、インテグリンα6β4とラミニンα5との相互作用が、エナメル芽細胞の細胞極性の決定と、分化に必須であることを見出した。またエナメル芽細胞の細胞接着には、インテグリンb1分子の役割も重要であることが示唆されていた。しかしながら、インテグリンβ1欠損マウスは、胎性致死であり、歯の発生における同分子の解析は困難であった。そこで、上皮細胞特異的にインテグリンβ1分子を欠損させたマウスを作製し、エナメル芽細胞の分化における役割につき検討をおこなた。その結果、このマウスは部分的なエナメル質形成不全症を呈し、さらにはエナメル芽細胞の細胞極性の決定が遅れることが判明したが、分化したエナメル芽細胞に対しては特に影響を及ぼさなかった。以上の結果から、インテグリン分子を介したエナメル芽細胞の細胞外マトリックスの相互作用は、エナメル芽細胞に分化する前の段階で必須であるが、最終的なエナメル芽細胞の機能維持には、別の分子(おそらくアメリブラスチン)が重要であることが示唆された。