Charakterisierung der molekularen Funktion von MUNC13-1 durch Röntgenstrukturanalyse

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Neurotransmitter werden aus synaptischen Vesikeln freigesetzt. Auf ein Aktionspotential hin verschmilzt dabei die Vesikelmembran mit der synaptischen Plasmamembran, was zur Freisetzung von Neurotransmittern in den synaptischen Spalt und der Erregung eines Empfangsneurons führt. Interessanterweise sind synaptische Vesikel nach Kontaktaufnahme mit der Plasmamembran zunächst nicht fusionskompetent, sondern müssen erst einen Prozeß der Reifung durchlaufen, der sie in den fusionskompetenten Zustand überführt. Munc13-1, ein spezifisch in aktiven Sekretionszonen lokalisiertes Protein, ist essentiell für diese Reifung synaptischer Vesikel. Seine Abwesenheit in Synapsen Munc13-1-deletionsmutanter Mäuse führt zu einem kompletten Verlust der Neurotransmitterfreisetzung, was auf das Fehlen fusionskompetenter Vesikel in diesen Synapsen zurückgeführt werden konnte. Munc13-1 ist ein großes multifunktionelles Protein, dessen Funktion in der Präsynapse zwar auf phänomenologischer Ebene beschrieben ist, dessen molekulare Funktion mit zellbiologischen, biochemischen und mausgenetischen Studien jedoch bisher nicht aufgeklärt werden konnte. Ziel des hier vorgeschlagenen Forschungsprojektes ist es deshalb, mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse Erkenntnisse über die molekulare Funktion von Munc13-1 zu gewinnen und seine Rolle bei der synaptischen Neurotransmitterausschüttung aufzuklären.