Die Bedeutung des Transkriptionsfaktors NF-kB für die Steroidresistenz bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

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Glucocorticoide sind potente Immunsuppressiva, die bei vielen Entzündungen, so auch bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt werden. Mehr als 25% der Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa reagieren jedoch nicht auf eine Therapie. Die Ursachen dieser Steroidresistenz sind gänzlich unbekannt. Vorarbeiten zeigen, dass steroidresistente, nicht jedoch sensitive Patienten eine massiv erhöhte Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB und der Proteinkinase p38 aufweisen, die selektiv in intestinalen Epithelzellen auftritt. NF-kB kann mit dem Glucocorticoid-Rezeptor interagieren, was zur Inhibition beider Transkriptionsfaktoren führt. Die Arbeitsgruppe vermutet, dass eine erhöhte NF-kB Aktivierung eine Inhibition der Glucocorticoid-Antwort in steroidresistenten Patienten verursacht. Um die zugrunde liegenden Mechanismen der Steroidresistenz zu charakterisieren, will die AG die NF-kB Aktivierung und Expression von Targetgenen in resistenten und sensitiven Patienten sowohl in Biopsien als auch in isolierten Zellpopulationen untersuchen. Weiterhin soll die Aktivierung von AP-1 und verschiedenen stressaktivierten Proteinkinasen analysiert werden. Eine direkte oder indirekte Interferenz dieser Signalmodulatoren mit dem Glucocorticoid-Rezeptor soll durch molekularbiologische Experimente charakterisiert werden. Das Projekt kann dazu beitragen, molekulare Mechanismen der Steroidresistenz zu verstehen und möglicherweise neue diagnostische und therapeutische Optionen schaffen.