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新規セリン/スレオニン・キナーゼPim-3の膵臓がんの進展過程における役割の解明

阐明新型丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-3在胰腺癌进展过程中的作用

基本信息

批准号：
06F06459
负责人：
向田直史
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

肝臓の前がんからがん病変ならびに膵臓がんにおいて発現が亢進している、セリン/スレオニン・キナーぜ・Pim-3が、Badの112番目のセリン残基のリン酸化によってBadの不活化を起こすとともに、Bcl-XLの発現を誘導し、アポトーシスを抑制することでがん化に関与している可能性を昨年度までに報告した。本年度、以下の結果を得た。(1)肝臓・膵臓以外の内胚葉由来臓器である大腸・胃のヒトの前がんならびにがん病変でのPim-3の発現を免疫染色法にて検討した結果、大腸では腺がんの存在しない正常粘膜ではPim-3が検出されないのに対して、腺がん病変周囲の正常粘膜の約20%、アデノーマの約90%、腺がん病変の約55%で、Pim-3タンパクが検出された。同様の結果が、胃のアデノーマならびに腺がん組織の検討によっても得られた。(2)Pim-3がBadの112番目のセリン残基を選択的にリン酸化することに基づく、Pim-3の試験管内での活性測定法を確立した。Pim-3の立体構造予測から推測された候補阻害剤14種を検討し、4種がPim-3活性を阻害し、そのうち2種が膵がん細胞株の試験管内での増殖を抑制することを認めた。(3)ヒト膵がん細胞株でのPim-3遺伝子の恒常的発現機構を検討し、膵がん細胞株で発現が亢進している転写因子Ets-1が、Pim-3遺伝子プロテーター上のEts-1結合領域に結合し、転写を誘導していることを明らかにした。

The possibility of activation and inhibition of Bcl-XL in the presence of Bcl-XL was reported last year. The following results were obtained for the year. (1)Pim-3 was detected in normal mucosa of large intestine and stomach except liver tissue. About 20% of normal mucosa was detected in large intestine and stomach tissue. About 90% of normal mucosa was detected in large intestine and stomach tissue. Pim-3 was detected in 55% of normal mucosa. The same results were obtained for the stomach and the gland. (2) Determination of the activity of Pim-3 in vitro was established for the selection of residues from Bad 112. 14 candidate inhibitors for Pim-3 activity were predicted, 4 inhibitors for Pim-3 activity, and 2 inhibitors for Pim-3 proliferation in test tubes. (3)The constant mechanism of expression of Pim-3 gene in cell lines was investigated. The expression of Ets-1 gene in cell lines was increased. The binding domain of Ets-1 gene in Pim-3 gene was increased.