単球走化活性化因子(MCAF/MCP-1)の病態生理作用の解明

阐明单核细胞趋化激活因子（MCAF/MCP-1）的病理生理作用

• 批准号: 08670364
• 负责人: 向田 直史
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08670364/
• 关键词: 単球; 走化活性化因子; ケモカイン; 腎硬化症; インターロイキン8; MCAF; MCP-1; MIP-1α; RANTES

単球走化活性化因子(MCAF/MCP-1)を始めとする、いわゆるケモカインの病態生理作用について検討し、以下の実験結果を得た。1)尿中MCAF/MCP-1濃度がループス腎炎の活動性に応じて、変化していることを明らかにした。2)この上昇の病態生理的意義を検討するために、抗基底膜抗体投与によって起きる腎硬化症を伴う腎不全モデルを作成した。このモデルでは腎局所でのMCAF/MCP-1産生が認められるとともに、MCAF/MCP-1に対する中和抗体の投与によって、腎硬化症ならびに腎不全の発症が予防された。このことは、MCAF/MCP-1がこの病態の成立に本質的に関与していることを示唆しているとともに、MCAF/MCP-1を標的とした慢性腎不全の治療あるいは予防薬の開発の可能性も示唆している。3)MCAF/MCP-1を持続発現しているトランスジェニック・マウスの骨髄幹細胞にて骨髄キメラを作成すると、マクロファージでの接着因子の過剰発現が認められることを明らかにした。現在この現象の病態生理学的意義の解析を行っている。4)インターロイキン8(IL-8)に対する中和抗体投与によって、OK-432に引き続くリポ多糖類投与によって起きる急性呼吸窮迫症候群(ARDS)様の肺障害が完全に抑制された。このことは、肺血症に伴うARDSの発症にIL-8が関与しており、抗IL-8抗体はARDSの治療薬となるうることを示している。5)急性喘息発作ならびに慢性好酸球性肺炎などの肺局所への好酸球浸潤が認めれる疾患での、局所でのケモカイン濃度を測定した。その結果、急性喘息発作の晩期増悪の時にMCAF/MCP-1・MIP-1αなどのケモカインが局所で産生されているのに対して、好酸球性肺炎の時には別のケモカインであるRANTESが産生される可能性を示唆する結果を得た。

MCAF/MCP-1 is the first to investigate the pathological physiological effects of MCAF/MCP-1, and the following results are obtained. 1)The concentration of MCAF/MCP-1 in urine increased significantly in the activity of nephritis. 2) The physiological significance of this increase is discussed in this paper. The anti-basement membrane antibody is administered to the patients with nephrosclerosis and renal insufficiency. The MCAF/MCP-1 produced by the kidney is recognized, and the MCAF/MCP-1 neutralizing antibody is administered to prevent the development of nephrosclerosis and renal insufficiency. The relationship between MCAF/MCP-1 and the nature of the disease is related to the development of MCAF/MCP-1 in the treatment of chronic renal insufficiency. 3)MCAF/MCP-1 continues to be expressed in bone marrow stem cells. The analysis of pathological physiological significance of present phenomena. 4) IL-8(IL-8) completely inhibited the lung damage caused by acute respiratory distress syndrome (ARDS) after administration of neutralizing antibody, OK-432 and polysaccharide. IL-8 is associated with ARDS, and anti-IL-8 antibodies are associated with ARDS. 5)Acute asthma, chronic eosinophilic pneumonia, and eosinophilic infiltration in the lungs were determined. The results showed that MCAF/MCP-1·MIP-1α and RANTES could be produced in the late stage of acute wheezing, and in the case of acidotic pneumonia.

项目成果

Mukaida,N.,Ishikawa,Y.,and Ikeda,N.et al.: "Novel insight into molecular mechanism of endotoxin shock." J.Leukocyte Biol.59巻. 145-151 (1996)

Mukaida, N.、Ishikawa, Y. 和 Ikeda, N. 等人：“对内毒素休克分子机制的新见解。” J. Leukcyto Biol。 59. 145-151 (1996)

Harada,A.,Mukaida,N.,and Matsushima,K: "Use of blocking antibodies as probes for in vivo functions of chemokines. In A Companion to Methods in Enzymology,vol.10.Sozzani,S.(ed.)" Academic Press,New York,NY,U.S.A., 166-174 (1996)

Harada,A.、Mukaida,N. 和 Matsushima,K：“使用封闭抗体作为趋化因子体内功能的探针。酶学方法指南，第 10 卷。Sozzani,S.（编辑）”

Kurashima,K.,Mukaida,N.,and Fujimura,M.et al.: "A specific elevation of RANTES in bronchoalveolar lavage fluids with chronic eosinophilic pneumonia." Lab.Invest.(印刷中).

Kurashima, K.、Mukaida, N. 和 Fujimura, M. 等人：“慢性嗜酸细胞性肺炎的支气管肺泡灌洗液中 RANTES 的特定升高（正在出版）。”

Higashi,H.,Suzuki,Y.,and Mukaida,N.,et al.: "Intervention of endotoxin shock by sulfatide (I^3SO_3-GalCer) with a concomitant reduction in TNF-α production." Infect.Immun.(印刷中).

Higashi, H.、Suzuki, Y. 和 Mukaida, N. 等人：“通过硫苷脂 (I^3SO_3-GalCer) 干预内毒素休克，同时减少 Infect.Immun。” （目前正在印刷中）。

Tsuji,H.,Harada,A.,and Mukaida,N.et al.: "Essential requirement of TNF-TNFR for intrahepatic granuloma formation and hepatocellular apoptosis in a murine bacteria-induced fulminant hepatitis model." Intect.Immun.(印刷中).

Tsuji, H.、Haradacapsule, A. 和 Mukaida, N. 等人：“小鼠细菌诱导的暴发性肝炎模型中 TNF-TNFR 对肝内瘤形成和肝细胞凋亡的基本要求。” ） 期间）。