単球走化活性化因子(MCAF/MCP-1)の病態生理作用の解明

阐明单核细胞趋化激活因子（MCAF/MCP-1）的病理生理作用

基本信息

批准号：
08670364
负责人：
向田直史
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08670364/
关键词：
単球走化活性化因子ケモカイン腎硬化症インターロイキン8 MCAF MCP-1 MIP-1α RANTES

项目摘要

単球走化活性化因子(MCAF/MCP-1)を始めとする、いわゆるケモカインの病態生理作用について検討し、以下の実験結果を得た。1)尿中MCAF/MCP-1濃度がループス腎炎の活動性に応じて、変化していることを明らかにした。2)この上昇の病態生理的意義を検討するために、抗基底膜抗体投与によって起きる腎硬化症を伴う腎不全モデルを作成した。このモデルでは腎局所でのMCAF/MCP-1産生が認められるとともに、MCAF/MCP-1に対する中和抗体の投与によって、腎硬化症ならびに腎不全の発症が予防された。このことは、MCAF/MCP-1がこの病態の成立に本質的に関与していることを示唆しているとともに、MCAF/MCP-1を標的とした慢性腎不全の治療あるいは予防薬の開発の可能性も示唆している。3)MCAF/MCP-1を持続発現しているトランスジェニック・マウスの骨髄幹細胞にて骨髄キメラを作成すると、マクロファージでの接着因子の過剰発現が認められることを明らかにした。現在この現象の病態生理学的意義の解析を行っている。4)インターロイキン8(IL-8)に対する中和抗体投与によって、OK-432に引き続くリポ多糖類投与によって起きる急性呼吸窮迫症候群(ARDS)様の肺障害が完全に抑制された。このことは、肺血症に伴うARDSの発症にIL-8が関与しており、抗IL-8抗体はARDSの治療薬となるうることを示している。5)急性喘息発作ならびに慢性好酸球性肺炎などの肺局所への好酸球浸潤が認めれる疾患での、局所でのケモカイン濃度を測定した。その結果、急性喘息発作の晩期増悪の時にMCAF/MCP-1・MIP-1αなどのケモカインが局所で産生されているのに対して、好酸球性肺炎の時には別のケモカインであるRANTESが産生される可能性を示唆する結果を得た。

研究了所谓的趋化因子的病理生理作用，包括单核细胞趋化激活剂（MCAF/MCP-1），并获得了以下实验结果。 1）我们发现，尿液MCAF/MCP-1浓度根据狼疮肾炎的活性而变化。 2）为了研究这种升高的病理生理意义，创建了由抗巴苏里膜抗体给药引起的肾衰竭模型。该模型显示了局部肾脏MCAF/MCP-1产生，并且对MCAF/MCP-1的中和抗体进行了施用，阻止了肾脏硬化和肾衰竭的发展。这表明MCAF/MCP-1基本上参与了该病理的建立，并且还表明有可能开发针对MCAF/MCP-1的慢性肾衰竭治疗或预防药物。 3）我们发现，在转基因小鼠的骨髓干细胞中产生骨髓嵌合体，这些小鼠的骨髓干细胞不断表达MCAF/MCP-1，并且在巨噬细胞中观察到了粘附因子的过表达。目前，我们正在分析这种现象的病理生理意义。 4）对白介素8（IL-8）的中和抗体完全抑制了急性呼吸窘迫综合征（ARDS）类似肺造成的肺损伤，这是由酒精诱导的脂多糖给药后的OK-432造成的。这表明IL-8参与与肺血症相关的ARDS的发展，并且抗IL-8抗体可以成为ARDS的治疗剂。 5）局部趋化因子浓度在疾病中测量，其中局部嗜酸性粒细胞浸润到肺中，例如急性哮喘发作和慢性嗜酸性嗜酸性粒细胞。结果表明，诸如MCAF/MCP-1和MIP-1α之类的趋化因子是在急性哮喘发作的晚期加重过程中局部产生的，而在嗜酸性肺炎的情况下，可能会产生其他趋化因子，RANTES。