Spacio-temporal analysis of the chemokine system during the course of aortic aneurysm formation

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大動脈瘤の多くは動脈硬化を基盤として発生し、緩徐に進展・増大し、一定以上の大きさになると破裂し、突然死を始めとする重篤な病態を引き起こす。動脈硬化巣に浸潤してくるマクロファージ由来のfoam cellsが、動脈硬化巣の成立、ひいては大動脈瘤の発生から進行過程に深く関与している。本研究計画では、マクロファージの遊走・活性化に関与している種々のケモカインに焦点を当て、大動脈瘤の進展過程の分子機構を解明し、大動脈瘤進展抑制の新たな治療戦略の開発の基盤形成を目指す。これまでのマウス大動脈瘤モデルでの我々の検討（Ishida et al. Nature Communications. 2020;11(1):5994）から、以下の点を明らかになっている。①マクロファージの遊走・活性化に作用することが知られているケモカインCCL3が、マクロファージの大動脈瘤病変部位への浸潤に関与していない。②CCL3はマクロファージによるMMP9産生を抑制し、大動脈瘤形成を抑制した。これらの研究成果から、大動脈瘤形成過程におけるマクロファージの浸潤・活性化が、CCL3を始めとする複数のマクロファージ指向性のケモカインによって、動脈瘤発生から進行過程において、時空間的に協調的に制御されている可能性が示唆された。これらの点を解明するために、本計画ではまずCaCl2誘発大動脈瘤発症実験を、CCL3に対するレセプターであるCCR1を欠損したマウスを用いて検討した。しかし、CCR1欠損マウスは、野生型マウスと同様の大動脈瘤形成過程が認められた。本年度は、別のマクロファージ指向性ケモカインのレセプターであるCX3CR1を欠損したマウスを用いてCaCl2塗布による大動脈瘤を惹起したところ、野生型マウスに比べて有意に大動脈瘤形成（大動脈径）が減弱していることを認めた。