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膵癌選択的に発現しているキナーゼPim-3を分子標的とした新たな治療法の開発

开发针对胰腺癌选择性表达激酶 Pim-3 的新治疗方法

基本信息

批准号：
18659067
负责人：
向田直史
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

肝臓の前がんからがん病変ならびに膵臓がんにおいて発現が亢進している,セリン/スレオニン・キナーぜ・Pim-3が,Badの112番目のセリン残基のリン酸化によってBadの不活化を起こすとともに,Bcl-XLの発現を誘導し,アポトーシスを抑制することでがん化に関与している可能性を我々は昨年度までに報告した。本年度,以下の結果を得た。(1)肝臓、膵臓以外の内胚葉由来臓器である大腸、胃のヒトの前がんならびにがん病変でのPim-3の発現を免疫染色法にて検討した結果,大腸では腺がんの存在しない正常粘膜ではPim-3が検出されないのに対して,腺がん病変周囲の正常粘膜の約20%,アデノーマの約90%,腺がん病変の約55%で,Pim-3タンパクが検出された。同様の結果が,胃のアデノーマならびに腺がん組織の検討によっても得られた。(2)Pim-3がBadの112番目のセリン残基を選択的にリン酸化することに基づく,Pim-3の試験管内での活性測定法を確立した。Pim-3の立体構造予測から推測された候補阻害剤14種を検討し,4種がPim-3活性を阻害し,そのうち2種が膵がん細胞株の試験管内での増殖を抑制することを認めた。(3)ヒト膵がん細胞株でのPim-3遺伝子の恒常的発現機構を検討し,膵がん細胞株で発現が亢進している転写因子Ets-1が,Pim-3遺伝子プロモーター上のEts-1結合領域に結合し,転写を誘導していることを明らかにした。

In the case of Bcl-XL, the occurrence of Bcl-XL is induced, and the occurrence of Bcl-XL is inhibited. In the case of Bcl-XL, the occurrence of Bcl-XL is inhibited, and the possibility of Bcl-XL is reported annually. For the year, the following results were achieved. (1)The development of Pim-3 in endodermal leaves other than liver and stomach tissues was examined by immunostaining. The results showed that Pim-3 was detected in normal mucosa of large intestine, about 20% of normal mucosa of gland tissues, about 90% of normal mucosa of gland tissues, about 55% of normal mucosa of gland tissues, and Pim-3 was detected. The same results were obtained for the stomach and gland tissues. (2)Pim-3 was identified as a BAD 112-mer protein by enzyme digestion and in vitro activity assay. 14 candidate inhibitors of Pim-3 were identified, 4 inhibitors of Pim-3 activity, and 2 inhibitors of Pim-3 proliferation were identified. (3)To investigate the mechanism of constant expression of Pim-3 gene in cell lines,Pim-3 gene expression in cell lines is enhanced by Ets-1 binding domain, which is induced by Ets-1 binding domain.