3型コラゲナーゼ欠損による骨・軟骨異常とその系統疾患に関する研究

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コラーゲン分解酵素である3型コラゲナーゼ(マトリックスメタロプロテナーゼ13: MMP13)は骨や軟骨の代謝に重要な役割を担うと考えられる。そこで、3型コラゲナーゼ遺伝子欠損(MMP13KO)マウスを用いで骨と軟骨の破壊と形成における本酵素の作用を解析した。本年度は、MMP13KOマウスを用いて、骨形成に及ぼす本酵素の役割を解析すると共に、骨疾患分ある骨粗鬆症モデルを用いて、骨疾患の発症と病態形成に対するMMP13の役割を解析し、以下の結果を得た。1.骨形成におけるMMP13の役割MKIP13遺伝子欠損マウスならびに野生型マウスを用いて、大腿骨切片を作製し、形態学的観察により骨形成に対するMMP13の関与を解析した。その結果、MMP13遺伝子欠損マウスでは骨吸収が抑制されており、同時に、骨形成が亢進されていることが明らかとなった。特に、大腿骨の海綿骨のコラーゲン蓄積ならびに石灰化骨の形成が促進されており、野生型マウスに比べて、有意に高値の骨密度を示した。2.閉経後骨粗鬆症の発症におけるMMP13の関与MMP13遺伝子欠損マウスならびに野生型マウスを用いて、偽手術あるいは卵巣摘出を施行して閉経後骨粗鬆症の発症について比較した。野生型マウスでは、卵巣摘出により女性ホルモンが欠乏すると2週間以内に骨吸収め亢進が起こり、4週間で有意な骨密度低下が観察された。一方、MMP13遺伝子欠損マウスに卵巣摘出を施して女性ホルモンを欠乏させたところ、子宮重量の低下が観察されて女性ホルモンは欠乏しているものの、骨吸収亢進が発現されず、術後4週において、有意な骨密度低下が認められなかった。以上の結果より、MMP13はコラーゲン代謝のみならず、骨吸収と骨形成の両方を制御していること、本酵素は骨粗鬆症の発症に寄与していることが明らかになった。