新規細胞死抑制剤を鍵とするネクローシス分子機構の解明研究

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アポトーシスは細胞が自ら死へと至る現象として発見されて以来、生体の維持に重要な役割を果たすものとして盛んに研究されてきた。一方ネクローシスは、外界からの物理的傷害による受動的な死として位置づけられ、ほとんど研究対象とされてこなかった。しかしながら近年様々な疾患でネクローシスの関与が明らかになると共に、ある種のネクローシスでは分子機構の存在が推定されるようになってきている。このような背景で申請者は、酸化的ストレスで誘導されるネクローシスを抑制する低分子化合物Indolylmaleimide (IM)誘導体の開発に成功している。そこで本研究ではこのIM誘導体の作用機序解明を通して、ネクローシスの分子機構を明らかにすることを目的とする。昨年度はIM誘導体を種々構造展開して、蛍光性誘導体、ビオチン化誘導体をはじめとして様々なプローブ分子を得ることに成功した。そこで、本年度は昨年度に得られたプローブ分子を用いて作用機序の解明、特に作用部位の解明に焦点を絞り、研究を展開した。その結果、蛍光団を導入した誘導体の細胞内局在を調べることで、IM誘導体がミトコンドリアに直接作用して、その機能破綻を止めていることを明らかにした。一方で、化合物を固定化したアフィニティービーズを用いてミトコンドリアに存在する結合蛋白質を同定することにも成功しており、今後これら結合蛋白質とネクローシスの関連性を調べる予定である。