アポトーシス抵抗性細胞における癌化と細胞死の解析

抗凋亡细胞的癌变和细胞死亡分析

• 批准号: 14028046
• 负责人: 吉田 裕樹
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028046/
• 关键词: アポトーシス; Apaf1; ネクローシス; 発癌

Apaf1は、さまざまなアポトーシス誘導刺激によりミトコンドリアが傷害された際に、カスパーゼを活性化することによりアポトーシスを誘導するアダプター分子である。Apaf1遺伝子変異マウスの解析により、Apaf1欠損胚性幹細胞、線維芽細胞、胸腺細胞は抗癌剤刺激や放射線照射を含むさまざまなアポトーシス誘導刺激に抵抗性を示す事が明らかにされている。Apaf1を欠損する胎仔より胎仔線維芽細胞を得て、これを継代することにより3T3様胎仔線維芽細胞を樹立した。この細胞における抗がん剤などのアポトーシス誘導性薬剤に対する感受性を観察したところ、野生型正常胎仔線維芽細胞に比べて薬剤濃度にして約10倍の抵抗性を示すことが明らかとなった。しかしながら、最終的には、高濃度の薬剤に対してネクローシス様の細胞死が生じることが明らかとなった。このApaf1欠損3T3様胎仔線維芽細胞にレトロウイルスを用いてHeLa細胞のcDNAを導入したところさらに細胞死抵抗性のクローンが複数得られた。現在、このネクローシス様の細胞死を抑制する遺伝子の機能解析、および発癌との関連に関して解析を行っている。これと関連して、Apaf1、Bcl-x両遺伝子欠損マウスにおけるApaf1非依存性の細胞死、放射線照射時の腸管におけるカスパーゼ非依存性の細胞死の存在を明らかにした。このApaf1/カスパーゼ非依存性分子機序を解析するとともに、この細胞死誘導機構とその異常による細胞の癌化との関連を解析している。

Apaf1 is a member of the group that is induced by the presence of an agent. Apaf1 gene mutation analysis, Apaf1 deficient embryonic stem cells, line cells, thymocytes anticancer agent stimulation and radiation irradiation including induction of stimulation resistance to the phenomenon of resistance. Apaf1 is deficient in fetal growth and development, and 3T3 fetal growth and development. The sensitivity of these cells to the inducible agent was observed at concentrations up to about 10 times higher than that of wild-type normal fetal cells. In the end, the high concentration of the drug will cause the death of the cell. This apaf1 deficiency in 3T3 cells was used to introduce cDNA into HeLa cells, which were resistant to cell death. Now, the function analysis of the gene that inhibits cell death in this process, and the analysis of the relationship between cancer and development are carried out. Apaf1, Bcl-x, and Bcl-x are dependent on cell death, and the presence of independent cell death in the intestine when irradiated with radiation is apparent. The Apaf1/2 model is independent of the molecular sequence, and the cell death induction mechanism is abnormal.

项目成果

Inagaki-Ohara, K. 他: "Radiation-induced crypt intestinal epithelial cell apoptosis in vivo involves both caspase-3-dependent and-independent pathways"Dig Dis Sci. 47・12. 2823-2830 (2002)

Inagaki-Ohara, K. 等人：“体内辐射诱导的隐窝肠上皮细胞凋亡涉及 caspase-3 依赖性和非依赖性途径”Dig Dis Sci. 47·12 (2002)。

Takayanagi, H. 他: "Induction and Activation of the Transcription Factor NFATc1 (NFAT2) Integrate RANKL Signaling in Terminal Differentiation of Osteoclasts"Dev Cell. 3・6. 889-901 (2002)

Takayanagi, H. 等人：“转录因子 NFATc1 (NFAT2) 的诱导和激活在破骨细胞的终末分化中整合 RANKL 信号传导”Dev Cell 3・6。

Yoshida, H. 他: "Differential requirement for Apaf1 and Bcl-X(L) in the regulation of programmed cell death during development"Cell Death Differ. 9・11. 1273-1276 (2002)

Yoshida, H. 等：“发育过程中程序性细胞死亡调节中 Apaf1 和 Bcl-X(L) 的不同要求”细胞死亡差异 9·11 (2002)。

Kiniyo, I.他: "SOCS1/JAB Is a Negative Regulator of LPS-Induced Macrophage Activation"Immunity. 17・5. 583-591 (2002)

Kiniyo, I. 等人：“SOCS1/JAB 是 LPS 诱导的巨噬细胞激活的负调节因子”17・5 (2002)。

Haraguchi, M.他: "Targeted deletion of both thymidine phosphorylase and uridine phosphorylase and consequent disorders in mice"Mol Cell Biol. 22・14. 5212-5221 (2002)

Haraguchi，M.等人：“胸苷磷酸化酶和尿苷磷酸化酶的靶向缺失以及随后的小鼠疾病”Mol Cell Biol. 22·14 (2002)。