Bestimmung und Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen und Interstrandcross-links in Fanconi Anämie; Herstellung transgener Mausmodelle für Fanconi Anämie

点击翻译按钮获取中文摘要

Eine Störung der Reparatur von DNA-interstrand crosslinks (ICLs) wird als zugrundeliegender Defekt bei Fanconi Anämie (FA) diskutiert. Die kürzlich nachgewiesene Interaktion des FANCD2-Genprodukts mit BRCA1 deutet auf einen spezifischen Defekt in der Rekombinationsreparatur hin. Homologe Rekombination ist ein bedeutender Reparaturmechanismus bei der Entfernung von DNA-Doppelstrangbrüchen (dsb) und es konnte gezeigt werden, dass dsb als Reparaturintermediate bei der Entfernung von ICLs entstehen. Die Bedeutung der dsb-Reparatur bei FA soll in dem vorgeschlagenen Projekt näher untersucht werden. Durch die Kreuzung von FANCD2 knock-out Mäusen mit Mausmodellen, die einen spezifischen Defekt in der dsb-Reparatur besitzen, soll untersucht werden, ob homologe Rekombination oder nicht-homologe Reparaturwege (NHEJ) von physiologischer Relevanz für FA sind. Mit Hilfe eines definierten Rekombinationssubstrates, welches eine detaillierte Analyse der Reparatur eines spezifisch induzierten dsb zulässt, soll die relative Beteiligung von homologen und nichthomologen Reparaturprozessen in FA untersucht werden. Schließlich soll die Bedeutung von FANCD2 bei der Aufrechterhaltung von Telomerstrukturen untersucht werden.