Bedeutung der Ras-homologen GTPase Rac1 für organspezifische Antworten auf gentoxischen Stress, DNA-Reparatur und Kanzerogenese in vivo

Ras 同源 GTPase Rac1 对于基因毒性应激、DNA 修复和体内致癌作用的器官特异性反应的重要性

• 批准号: 147195706
• 负责人: Professor Dr. Gerhard Fritz
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Toxikologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2008-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/147195706?language=en
• 关键词: Bedeutung; der; Ras; homologen; GTPase

Eukaryontische Zellen antworten auf Genotoxin-Exposition mit einer raschen Aktivierung zahlreicher Proteinkinasen. Diese steuern durch Phosphorylierung entsprechender Substrate die Zellzyklusprogression („Checkpoint control“), DNA-Reparatur, Genexpression und Zelltod. Da die genomische DNA die bedeutsamste Zielstruktur für die mutagene und zytotoxische Wirkung von Umweltkarzinogenen und konventionellen Tumortherapeutika darstellt, ist die DNA-Reparatur als protektiver Mechanismus nach gentoxischem Stress von besonderer funktioneller Relevanz. Das Ras-homologe (Rho) kleine GTP-bindende Protein Rac1 nimmt eine zentrale Stellung bei der Regulation Genotoxin-aktivierbarer Stress-Kinasen (i.e. SAPK/JNK und p38 Kinase) und Transkriptionsfaktoren (z.B AP1, NF-κB und p53) ein. Da die durch gentoxische Noxen aktivierbaren Transkriptionsfaktoren auch für die transkriptionelle Regulation von DNA-Reparaturgenen bedeutsam sind, ist zu vermuten, dass der Aktivitätszustand von Rac1 direkten Einfluss auf die Expression und Funktion induzierbarer DNA-Reparaturfaktoren hat. Unter Verwendung eines in vivo Modellsystems, welches induzierbar eine weitreichende Deletion des Rac1 Gens im adulten Tier ermöglicht, soll daher überprüft werden, inwieweit Rac1 die basale und Genotoxin-induzierbare organspezifische Expression von DNA-Reparaturgenen reguliert. Der Focus der Analysen liegt auf solchen DNA-Reparaturgenen, die als induzierbar beschrieben sind und vermutlich einer AP1, NF-κB oder p53-abhängigen Regulation unterliegen. Desweiteren soll überprüft werden, inwieweit Rac1- regulierte Signalwege für die Regulation der Aktivität von DNA-Reparaturfunktionen bedeutsam sind, indem sie beispielsweise Mechanismen der „DNA damage response“ (DDR) modulieren. Letztendlich soll außerdem die in vivo Relevanz von Rac1 für Genotoxin-induzierbare Mechanismen des Zelltods und der Kanzerogenese überprüft werden.

真核细胞因子与基因毒素暴露有关，并与蛋白质激酶激活。 Diese Steuern durch Phosphorylierung entsprechender Substrate die Zellzyklusprogression（“检查点控制”）、DNA 修复、基因表达和 Zelltod。基因组 DNA 的结构是诱变和酶毒作用以及肿瘤治疗方法，它是 DNA 修复的保护机制，它与基因毒害的应激有关。 Das Ras-homologe (Rho) kleine GTP-bindende Protein Rac1 nimmt eine zentrale bei derRegulation Genotoxin-aktivierbarer Stress-Kinasen (i.e. SAPK/JNK und p38 Kinase) and Transkriptionsfaktoren (z.B AP1, NF-κB und p53) ein. DNA-Reparaturgenen 的转录调节是由基因毒剂激活的转录因子所决定的，它是促进 Rac1 直接激活的因素之一，即表达和功能的影响 DNA-Reparaturfaktoren 帽子。在体内模型系统中，在成年阶段中删除 Rac1 Gens 会导致 Rac1 Gens 的删除，因此会导致 Rac1 基础和基因毒素在 DNA 修复规则中的表达。分析重点在于 DNA 修复，同时包括 AP1、NF-κB 或 p53-abhängigen 调节。 Desweiteren soll überprüft werden, inwieweit Rac1- regulierte Signalwege für die Regulator der DNA-Reparaturfunktionen bedeutsam sind, indem sie beispielsweise Mechanismen der „DNA Damage response“ (DDR) modulieren. Letztendlich soll außerdem die in vivo Relevanz von Rac1 für Genotoxin-induzierbare Mechanismen des Zelltods and der Kanzerogenese überprüft werden.