Einfluss von DNA-Reparatur auf Genotoxin-Resistenz und Apoptose induziert durch alkylierende Agenzien

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Viele Umwelt-Genotoxine wie auch Zytostatika, insbesondere Alkylantien, wirken zytotoxisch durch Reaktion mit der nukleären DNA und der Ausbildung spezifischer Addukte, welche Apoptose induzieren können. Prä-toxische und prä-apoptotische DNA-Schäden werden über mehrere Mechanismen repariert, wobei die 06-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase, Basen- und Nukleotid-Exzisionsreparatur, Mismatch-Reparatur und Crosslink-Reparatur involviert sein können. Prä- und postreplikative Reparatur sind gleichzeitig wichtige Resistenzfaktoren in Tumorzellen. Das Ziel des Projektes besteht darin, zu ermitteln a) welchen Beitrag die verschiedenen angeführten Reparaturwege zur Resistenz von normalen Zellen und Tumorzellen gegenüber alkylierenden Agenzien leisten, b) ob Verstärkung der zellulären Protektion möglich ist durch Überexpression von BER-Genen, c) ob DNA-Reparaturgene adaptiv in menschlichen Zellen induzierbar sind, und d) welches die molekularen Mechanismen sind, die zur Zytotoxizität nach Zytostatikaeinwirkung führen, wobei Mechanismen der Induktion von Apoptose ausgehend von DNA-Schädigung durch Alkylantien im Vordergrund stehen. Hierbei sollen Zellen, die spezifische DNA-Reparaturdefekte aufweisen sowie Zellen, in denen spezifische Reparaturgene transfiziert worden sind (MGMT, Polß-dRPase, APE/Ref-1, LigIII, XRCC1, XRCC2, PARP-1), zur Anwendung kommen.