Die Rolle von DNA-Schäden und deren Reparatur in verschiedenen klinischen Segmenten der Alterung: Untersuchungen zur funktionellen Relevanz und prophylaktisch/therapeutischen Intervention

DNA 损伤及其修复在衰老的不同临床阶段中的作用：功能相关性和预防/治疗干预的研究

• 批准号: 29079263
• 负责人: Professor Dr. Mark-Jürgen Berneburg
• 金额: --
• 依托单位: Klinik und Poliklinik für Dermatologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Clinical Research Units
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/29079263?language=en
• 关键词: Die; Rolle; von; DNA; Sch

Alterung ist ein Prozess, der in allen Organen des Menschen abläuft. Während des Alterungsprozesses kommt es zu einer kontinuierlichen Akkumulation von Schäden im Erbmaterial, die solange fortschreitet, bis die Summe der Schäden nicht mehr mit dem Leben vereinbar ist. Diese Schäden entstehen sowohl in der nukleären als auch der mitochondrialen DNA. Als eine der zentralen Noxen in der Generation von alterungsassoziierten DNA Schäden werden heute hochreaktive Sauerstoffspezies (ROS) vermutet. Darüber hinaus nehmen Reparaturmechanismen in der Abwehr von alterungsassoziierten DNA Schäden eine wichtige Rolle ein. Welche Prozesse an welcher Stelle im Organismus zu welcher altersbedingten Veränderung führen, welcher Reparaturmechanismus in der nukleären und welcher in der mitochondrialen DNA von Bedeutung ist, und welche Maßnahmen hier protektiv von Bedeutung sind, ist bislang im Detail nicht vollständig geklärt. Da der Alterungsprozess über einen längeren Zeitraum verläuft, sind klinische Syndrome wie Xeroderma pigmentosum (XP), Trichothiodystrophie (TTD), Cockayne Syndrom (CS) und Werner Syndrom (WS) (Progeroidsyndrome) mit einem beschleunigten Alterungsprozess wichtige Modellsysteme. Auf molekularer und genetischer Ebene sind viele Grundlagen dieser Erkrankungen geklärt, und es stehen korrespondierende Mausmodelle zur Verfügung. Die zum Phänotyp führenden Pathomechanismen sind im Detail noch unverstanden. In Voruntersuchungen konnten wir zeigen, dass in Hautzellen und in der Haut Mutationen der mitochondrialen DNA im Laufe des Alterungsprozesses akkumulieren und Antioxidantien sowie Energievorstufen diesen Prozess verlangsamen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die Reparatur von DNA Mutationen im Cockayne Syndrom sowohl im Kern als auch in der mitochondrialen DNA defekt ist. Die geplanten Untersuchungen sollen in vitro und in vivo im Mausmodell und/oder am Patienten über das Cockayne Syndrom hinaus bei XP, TTD und WS das Auftreten und die funktionelle Relevanz von nukleären und mitochondrialen Mutationen aufklären. Zudem soll untersucht werden, ob (i) bei Mäusen die topische oder systemische Zufuhr von protektiven Substanzen, die Teilprozesse der Alterung verlangsamt und (ii) die Überexpression von Cockayne-Syndrom Genen in Zellen und transgenen Mäusen einen protektiv/therapeutischen Effekt auf diese Veränderungen aufweisen.

改变是一个过程，在艾伦的组织中。如果采用交替工艺，可以在材料中对Schäden进行连续的调节，解决方案很好，但Schäden之夏并不需要梅尔来维持生命。这种雪登在核细胞中也含有DNA。这是一个在DNA序列改变的世代中的中间体Noxen，韦尔登今天有强烈的放射性Sauerstoffspezies（ROS）病毒。因此，我们需要在国防部中建立一个修复机制，以改变DNA序列，这是一个重要的角色。Welche Prozesse an welcher Stelle im Organismus zu welcher altersbedingten Veränderung führen，welcher Reparaturmechanismus in der nukleären und welcher in der Phenomenalen DNA von Bedeutung ist，und welche Maßnahmen propetektiv von Bedeutung sind，ist bislang im Detail nicht vollständig geklärt.在一个较长的临床研究领域中，将着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum，XP）、毛发硫营养不良（Trichothiodystrophy，TTD）、Cockayne综合征（Cockayne Syndrom，CS）和Werner综合征（Werner Syndrom，WS）作为一种具有最佳模式系统的综合性变应性综合征。Auf molekularer und genetischer Ebene sind viele Grundlagen dieser Erkrankungen geklärt，und es stehen korrespondierende Mausmodelle zur Verfügung. Die zum Phänotyp füscheden Pathomechanismen sind im Detail noch unverstanden.在前面的讨论中，我们知道，在急性毒性和抗氧化的交替过程中，DNA的Hautzellen和Haut突变是一个非常简单的过程。我们知道，Cockayne综合征的DNA突变修复在克恩也是一种DNA损伤。通过体外和体内模型及患者对XP、TTD和WS引起的Cockayne综合征进行研究，发现其与核突变和神经元突变的相关性。因此，我们需要（i）在Mäusen研究保护物质的主题或系统的Zufuhr，改变语言的方法，以及（ii）在Zellen和Mäusen的Cockayne-Syndrom基因的表达，从而获得一种保护/治疗效果。