がん細胞アミノ酸輸送体阻害薬の強力な細胞周期制御の機序と細胞休眠化機構の解明

阐明癌细胞氨基酸转运蛋白抑制剂强大的细胞周期控制机制和细胞休眠机制

• 批准号: 22H02809
• 负责人: 金井 好克
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02809/
• 关键词: アミノ酸トランスポーター; 細胞周期; 細胞休眠化; シグナル情報伝達

がん細胞の活発な増殖や成長は、栄養であるアミノ酸の取り込みによって支えられている。LAT1（L-type amino acid transporter 1; SLC7A5）は、がん細胞に多くの必須アミノ酸を取り込む輸送体分子「トランスポーター」であり、LAT1阻害薬は新たな抗悪性腫瘍薬として期待されている。本研究は、申請者らが見出した、「LAT1阻害薬によるアミノ酸取り込みの抑制が、細胞周期を停止させてがんを休眠化させる作用」の仕組みを解明するものであり、抗悪性腫瘍薬としてLAT1阻害薬ががん細胞に及ぼす作用を詳細に明らかにするとともに、アミノ酸による分化、老化、癌化、細胞死といった細胞の運命決定の分子機構解明にも貢献が期待できる研究として進行させている。具体的には、「LAT1阻害薬によるアミノ酸取り込みの抑制が、細胞周期を停止させてがんを休眠化させる作用」を検証し、その仕組みを解明することを目的としている。リン酸化プロテオミクスにより、LAT1阻害薬によって細胞内に生じるシグナル変動を解析したところ、多くの細胞周期を推進する分子群の活性が抑えられ、G0/G1の集積が起こることが明らかになった。さらに、細胞を静止期（G0期）に同期し、細胞周期を再開させる実験において、LAT1阻害薬はG0期に維持する作用があることを見出した。この実験系においては、細胞周期の再開とともにサイクリンD1の増加が生じるが、LAT1阻害薬で処理しておくとそれが起こらない。LAT1阻害薬処理により、p38 MAPKのリン酸化が上昇し、それが、サイクリンD1のリン酸化を介して、サイクリンD1の分解を調節して、細胞周期制御に寄与していることが見えてきている。

The growth and development of the cells is not only the growth of the cells, but also the growth of the cells. LAT1 (L-type amino acid transporter 1; SLC7A5) is a novel inhibitor of anti-inflammatory tumor resistance. This study is aimed at clarifying the role of LAT1 inhibitor in cell cycle arrest, cell cycle inhibition, dormancy and differentiation, as well as the role of LAT1 inhibitor in cell cycle inhibition and dormancy. Cell death and cell fate determination of molecular mechanisms to contribute to future research Specifically, LAT1 inhibition, inhibition, cell cycle arrest, dormancy, and other mechanisms were identified. The activity of a group of molecules involved in cell cycle progression, G0/G1 aggregation, and cell cycle progression is inhibited by LAT1 inhibitor. In addition, the effect of LAT1 inhibition on the maintenance of G 0 phase is also observed. The cell cycle re-opens, the cell cycle increases, the cell cycle decreases, and the cell cycle increases. LAT1 inhibitor treatment, p38 MAPK activation, p38 MAPK activation, p38 MAPK activation

项目成果

Crystal structure of a nucleotide-binding domain of fatty acid kinase FakA from Thermus thermophilus HB8

嗜热栖热菌 HB8 脂肪酸激酶 FakA 核苷酸结合域的晶体结构

• DOI: 10.1016/j.jsb.2022.107904
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Structural Biology
• 影响因子: 3
• 作者: Nakatani Maya;Nakahara Shun-ya;Fukui Kenji;Urano Momoka;Fujii Yuki;Murakawa Takeshi;Baba Seiki;Kumasaka Takashi;Okanishi Hiroki;Kanai Yoshikatsu;Yano Takato;Masui Ryoji
• 通讯作者: Masui Ryoji

Targeting L-type amino acid transporter 1 in urological malignancy: Current status and future perspective

泌尿系统恶性肿瘤中靶向 L 型氨基酸转运蛋白 1：现状和未来展望

• DOI: 10.1016/j.jphs.2022.10.002
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Pharmacological Sciences
• 影响因子: 3.5
• 作者: Pae Sangjon;Sakamoto Shinichi;Zhao Xue;Saito Shinpei;Tamura Takaaki;Imamura Yusuke;Sazuka Tomokazu;Reien Yoshie;Hirayama Yuri;Hashimoto Hirofumi;Kanai Yoshikatsu;Ichikawa Tomohiko;Anzai Naohiko
• 通讯作者: Anzai Naohiko

手作りのサイエンス トランスポーターの分子同定から創薬へ

自制科学：从转运蛋白的分子鉴定到药物发现

• 发表时间: 2022
• 作者: Haruki Tsuhako;Keisuke Teramoto;Shota Kaseda;Piruzyan Mariam;Tatsuo Iwakami;Tina Arakawa;Mary Ann Suico;Tsuyoshi Shuto;Hirofumi Kai;金井 好克;金井 好克;金井 好克
• 通讯作者: 金井 好克

Evaluation of LAT1 expression in patients with lung cancers and mediastinal tumors: [18F]FBPA PET study with immunohistopathological comparison

肺癌和纵隔肿瘤患者LAT1表达的评估：[18F]FBPA PET研究与免疫组织病理学比较

• 发表时间: 2022
• 作者: T. Watabe;N. Ose;S. Naka;E. Fukui;T. Kanou;S. Funaki;H. Sasaki;T. Kamiya;K. Kurimoto;E. Shimosegawa;H. Kato;R. Ohgaki;Y. Kanai;Y. Shintani
• 通讯作者: Y. Shintani

アミノ酸トランスポーターLAT1阻害薬が腫瘍細胞の大型中性アミノ酸輸送とタンパク質合成に与える影響

氨基酸转运蛋白LAT1抑制剂对肿瘤细胞中大中性氨基酸转运和蛋白质合成的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 西窪 航;大垣 隆一;岡西 広樹;奥田 傑;徐 旻恵;遠藤 仁;金井 好克
• 通讯作者: 金井 好克