がん細胞アミノ酸輸送体阻害薬の強力な細胞周期制御の機序と細胞休眠化機構の解明

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がん細胞の活発な増殖や成長は、栄養であるアミノ酸の取り込みによって支えられている。LAT1（L-type amino acid transporter 1; SLC7A5）は、がん細胞に多くの必須アミノ酸を取り込む輸送体分子「トランスポーター」であり、LAT1阻害薬は新たな抗悪性腫瘍薬として期待されている。本研究は、申請者らが見出した、「LAT1阻害薬によるアミノ酸取り込みの抑制が、細胞周期を停止させてがんを休眠化させる作用」の仕組みを解明するものであり、抗悪性腫瘍薬としてLAT1阻害薬ががん細胞に及ぼす作用を詳細に明らかにするとともに、アミノ酸による分化、老化、癌化、細胞死といった細胞の運命決定の分子機構解明にも貢献が期待できる研究として進行させている。具体的には、「LAT1阻害薬によるアミノ酸取り込みの抑制が、細胞周期を停止させてがんを休眠化させる作用」を検証し、その仕組みを解明することを目的としている。リン酸化プロテオミクスにより、LAT1阻害薬によって細胞内に生じるシグナル変動を解析したところ、多くの細胞周期を推進する分子群の活性が抑えられ、G0/G1の集積が起こることが明らかになった。さらに、細胞を静止期（G0期）に同期し、細胞周期を再開させる実験において、LAT1阻害薬はG0期に維持する作用があることを見出した。この実験系においては、細胞周期の再開とともにサイクリンD1の増加が生じるが、LAT1阻害薬で処理しておくとそれが起こらない。LAT1阻害薬処理により、p38 MAPKのリン酸化が上昇し、それが、サイクリンD1のリン酸化を介して、サイクリンD1の分解を調節して、細胞周期制御に寄与していることが見えてきている。