Molekulare Analyse der signaltransduktion des Melanin-konzntreirenden-Hormon-Rezeptors (MCH-R)

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Das hypothalamische Neuropeptid Melanin-konzentrierende-Hormon (MCH) ist an der Regulation des Energiehaushalts und des Appetitverhaltens beteiligt. Kürzlich gelang es dem Antragsteller, MCH als den physiologischen Liganden eines sog. "orphan"-Rezeptors Somatostatinreceptor-like-clone 1 (SLC-1) zu identifizieren. Die Bindung von MCH an diesen MCH-Rezeptor (MCH-R) führt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine vom Typ Gi/o bzw. Gq und zur raschen Internalisierung des Rezeptors. Durch Hefe-Interaktionsklonierung wurde ein bislang unbekanntes humanes Protein, MIZIP (MCH-Rezeptor interagierendes Zink-Finger Protein) als intrazellulärer MCH-R Interaktionspartner identifiziert. MIZIP ist im Gehirn, aber auch in anderen Geweben, wie Muskel, Leber und Niere, exprimiert. Nach Kotransfektion von MCH-R und MIZIP in HEK293-Zellen wird zuvor cytoplasmatisch exprimiertes MIZIP an die Zellmembran rekrutiert, ferner scheint MIZIP die Internalisierung bzw. das Recycling von MCH-R nach Agonistengabe zu modulieren. Ziel des beantragten Vorhabens ist die Untersuchung von zwei wesentlichen Fragen: 1. Welche Bedeutung hat die Interaktion für die Signaltransduktion, Internalisierung und Desensitisierung des MCH-R? 2. Sind die Interaktionen durch MCH regulierbar und durch welche Sequenzbereiche werden sie vermittelt? Insgesamt soll dieses Vorhaben zum besseren Verständnis der Funktionen des MCH-R und somit auch der Wirkungsweise des Peptidhormons MCH beitragen.