Molekulare Analyse der Interaktion des humanen Nukleotid-Rezeptors P2Y11 mit selektiven Liganden

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Nukleotide kontrollieren als Signalmoleküle Zellkommunikation, -entwicklung und - überleben. Nukleotide wirken über P2Y-Rezeptoren (P2Y-R), eine spezielle Subfamilie der 7- Transmembrandomänenrezeptoren. Unter den 8 humanen P2Y-R ist der bisher kaum erforschte P2Y11-Rezeptor (P2Y11-R) der einzige P2Y-R, der an Gs gekoppelt ist und somit die Adenylatcyclase aktiviert. Der P2Y11-R zeigt die höchste Homologie zum P2Y1-R, und wird ebenfalls durch ATP aktiviert. Hier soll die Ligandenbindungsstelle des P2Y11-R durch Mutationsanalyse analysiert werden, und insbesondere soll deren Unterschied zum P2Y1-R geklärt werden. Die herzustellenden Rezeptormutanten des P2Y11-R werden so konzipiert, dass damit die molekulare Ursache der von uns entdeckten Stereoselektivität des P2Y11-R für die am Pa substituierten Nukleotide ergründet wird. Diese Stereoselektivität ist diametral entgegengesetzt zu der des P2Y1-R. Die Resultate gehen in das molekulare Modelling des Rezeptors ein. Daraufhin werden neue, vom Modell der Bindetasche abgeleitete Liganden synthestisiert, und ausgetestet. Ligandensynthese und Modelling laufen in Zusammenarbeit mit Dr. B. Fischer (Medizinische Chemie, Bar-Ilan Universität, Israel). Anschließend soll untersucht werden, wie durch unterschiedliche P2Y11-R-Liganden jeweils Gs- oder G q -gekoppelte Signalwege des P2Y11-R in Zielzellen differenziell stimuliert werden können, und welchen Einfluss die von uns entdeckte Heterodimerisierung des P2Y11-R mit dem P2Y1-R hat.