Molekulare Analyse der Interaktion des humanen Nukleotid-Rezeptors P2Y11 mit selektiven Liganden

人核苷酸受体 P2Y11 与选择性配体相互作用的分子分析

• 批准号: 50909713
• 负责人: Professor Dr. Georg Reiser
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Inflammation und Neurodegeneration
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/50909713?language=en
• 关键词: Molekulare; Analyse; der; Interaktion; des

Nukleotide kontrollieren als Signalmoleküle Zellkommunikation, -entwicklung und - überleben. Nukleotide wirken über P2Y-Rezeptoren (P2Y-R), eine spezielle Subfamilie der 7- Transmembrandomänenrezeptoren. Unter den 8 humanen P2Y-R ist der bisher kaum erforschte P2Y11-Rezeptor (P2Y11-R) der einzige P2Y-R, der an Gs gekoppelt ist und somit die Adenylatcyclase aktiviert. Der P2Y11-R zeigt die höchste Homologie zum P2Y1-R, und wird ebenfalls durch ATP aktiviert. Hier soll die Ligandenbindungsstelle des P2Y11-R durch Mutationsanalyse analysiert werden, und insbesondere soll deren Unterschied zum P2Y1-R geklärt werden. Die herzustellenden Rezeptormutanten des P2Y11-R werden so konzipiert, dass damit die molekulare Ursache der von uns entdeckten Stereoselektivität des P2Y11-R für die am Pa substituierten Nukleotide ergründet wird. Diese Stereoselektivität ist diametral entgegengesetzt zu der des P2Y1-R. Die Resultate gehen in das molekulare Modelling des Rezeptors ein. Daraufhin werden neue, vom Modell der Bindetasche abgeleitete Liganden synthestisiert, und ausgetestet. Ligandensynthese und Modelling laufen in Zusammenarbeit mit Dr. B. Fischer (Medizinische Chemie, Bar-Ilan Universität, Israel). Anschließend soll untersucht werden, wie durch unterschiedliche P2Y11-R-Liganden jeweils Gs- oder G q -gekoppelte Signalwege des P2Y11-R in Zielzellen differenziell stimuliert werden können, und welchen Einfluss die von uns entdeckte Heterodimerisierung des P2Y11-R mit dem P2Y1-R hat.

核控制器用于信号分子Zellkomenkation，-entwicklung和-uberleben。Nukleotide remarken über P2Y-Rezeptoren（P2Y-R），eine specielle Subfamilie der 7- Transmembrandomänenrezeptoren.在8个人P2 Y-R中，P2 Y11-R是一个较强的P2 Y11-R受体，它与腺苷酸环化酶一起被激活。P2 Y11-R与P2 Y1-R具有最高的同源性，并通过ATP的活化而降低。通过韦尔登分析确定P2 Y11-R的配体结合情况，并将其与P2 Y1-R进行韦尔登。P2 Y11-R韦尔登的这种突变是如此的一致，以至于我们将P2 Y11-R的立体选择性分子用于Pa的替代核反应。这种立体选择性是对P2 Y1-R的直接影响。结果在反应器的分子模型中得到。新韦尔登，从模型的捆绑abgeleitete Liganden estisiert，并ausgetestet。配体合成和建模劳芬在Zusammenarbeit与B博士合作。Fischer（Medizinische Chemie，Bar-Ilan Universität，Israel）.通过对P2 Y11-R-配体的G-或G q -信号线的非连续性处理，可以获得P2 Y11-R在Zielzellen差分激励下的信号线，并且可以获得P2 Y11-R与P2 Y1-R之间的异质二聚体对我们的影响。