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Role of CYP26B1, a retinoic acid inactivating enzyme, in cleft palate formation

CYP26B1（一种视黄酸失活酶）在腭裂形成中的作用

基本信息

批准号：
19590181
负责人：
SAKAI Yasuo
金额：
$ 1.16万
依托单位：
Fujita Health University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19590181/
关键词：
口蓋裂レチノイン酸 CYP26 遺伝子改変マウス発生舌

项目摘要

口唇口蓋裂は、約500人に1人の割合で生じる、最も頻度の高い先天異常の1つである。従来からレチノイン酸と口蓋形成の関連が指摘されてきたが、Cyp26b1)レチノイン酸不活化酵素)ノックアウト)KO)マウスには、100%の割合で口蓋裂と舌の形成異常が生じる。本研究の目的は、口蓋裂発生におけるレチノイン酸の役割をCyp26b1-KOマウスを用いて解析することである。本研究は、京都大学生体構造医学講座・塩田浩平教授および岡野純子研究員との共同研究として行った。まずCyp26b1-KOにみられる舌形態異常は、レチノイン酸濃度上昇により、DiGeorge症候群の原因遺伝子であるTbx1の発現が抑制され惹起されることが判明した。更にKOマウスの舌筋群では、Tbx1の標的遺伝子であるMyoD、Myf5の発現が消失していた。結果的に舌筋の走行が乱れて上方変位しており、舌形態異常が口蓋裂誘発の外的要因である可能性を示唆した。正常な口蓋発生では、口蓋突起が水平挙上、伸長して中央部で癒合する。KOマウスの口蓋突起は、水平挙上が不完全であった。Cyp26b1は口蓋の挙上に先立ち、挙上の支点となる部位)bend region)に発現している。この部位でのCyp26b1の発現が消失すると同時にFgf10が発現する。Fgf10-KOマウスでは、同じく口蓋裂があり、口蓋の水平挙上が妨げられている。Cyp26b1-KOでは、bend regionのFgf10の発現が抑制されており、レチノイン酸がFgf10の発現制御に重要な役割を果たしていると思われた。更に口蓋突起の上皮にはTbx1も発現しており、舌と同様にその発現が抑制されている。Fgf10の変化が、レチノイン酸による直接的なものか、Tbx1を介した間接的なものかを現在探索している。また、岡野らが行ったRA投与実験)胎生11.5日の母体に100mg/kgのレチノイン酸投与)でも、口蓋裂と舌形態異常が見られた。これらの表現型はCyp26b1-KOマウスのものと同様であり、CYP26B1は内在性のレチノイン酸濃度の制御に必須であると考えられた。

Lip flap fissure, about 500 people に1 person <s:1> conocclusion で birth じる the most common frequency <s:1> high <s:1> congenital abnormality <e:1> 1 であるである. 従 to からレチノイン acid と flap forming の masato even が blame されてきたが, Cyp26b1) レチノイン acid activation of enzyme) ノックアウト) KO) マウスには, 100% の cut で born flap crack formation of an anomalous と tongue のがじる. Purpose this study のは, flap crack 発におけるレチノイン acid cut をの service Cyp26b1 - KO マウスを with いて parsing することである. This study was conducted in collaboration with Professor Hirohei Shiota and Researcher Junko Okano from the Lecture Hall of Biostructural Medicine at Kyoto University, とおよび. The research was carried out in the fields of とて and った. まず Cyp26b1 - KO にみられる tongue shape abnormal は, レチノイン acid concentration rising により, の causes DiGeorge syndrome but 伝である Tbx1 の発 now が inhibit され provoked されることが.at した. The にKO ウスウス of the tongue tendon group でた, the 伝 subtractions であるMyoD and Myf5 of the Tbx1 target appear が disappear てたたたたたた. Results に tongue muscle の direction が disorderly れて above - a しており, tongue shape abnormal が flap crack induced 発の outside by であをる possibility in stopping した. The normal な mouth cover develops で, the mouth cover protrusion is が horizontally on 挙, and the <s:1> て central part is で fused する. KO ウスウス the spout of the mouth is and が is incomplete であった on the horizontal 挙. On the <s:1> cap of Cyp26b1, に stands on ち first, and on the 挙, the <s:1> fulcrum となる part (bend region)に shows ててるるるる. In the <s:1> <s:1> site で, Cyp26b1 occurs が disappears すると, and at the same time, にFgf10が occurs する. Fgf10-KO ウスでウスで, the same as the じく mouth cover slit があ, the <s:1> horizontal 挙 of the mouth cover が obstruction げられてるる. Cyp26b1 - KO では, bend region の Fgf10 の発 now が inhibit されており, レチノイン acid が Fgf10 の発 now suppression に important な "を cut fruit たしていると think われた. The <s:1> epithelium of the に oral cap protrusion に <s:1> Tbx1 <s:1> shows <s:1> てお, and the same is true for the tongue とにそにそ, which shows が inhibition されてるるる. Fgf10 の - が, レチノイン acid による direct なものか, Tbx1 を interface した indirect なものかを now explore している. Line また, okano らがった RA cast and be 験) viviparous の maternal に 11.5 days 100 mg/kg のレチノイン cast with acid) でも, tongue flap crack と abnormal-looking が see られた. これらの phenotype は Cyp26b1 - KO マウスのものと with others であり, Cyp26b1 は internality のレチノイン acid concentration の suppression に must であると exam えられた.