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ケモカインアンタゴニストとレセプター発現免疫寛容細胞による自己免疫疾患の治療

用趋化因子拮抗剂和表达受体的免疫耐受细胞治疗自身免疫性疾病

基本信息

批准号：
19790686
负责人：
井上淳
金额：
$ 2.32万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

主に炎症性ケモカインによる樹状細胞やTh1/Th2細胞などの免疫担当細胞の移動と局在が、自己免疫疾患の病態形成に関与している可能性およびケモカインを利用した免疫寛容細胞による遺伝子治療の可能性について検証するために以下の実験をおこなった。ヒトの自己免疫疾患のモデルの1つとして、先ず急性移植片対宿主病(GVHD)モデルマウスに注目した。急性GVHDはTh1疾患であり、ケモカインレセプターが発現したCD8+T細胞が浸潤し、さらにそのケモカインレセプターの中和抗体による症状の軽減がみられるなど炎症性ケモカインが病退形成に重要であることが明らかになっている。急性GVHDにおいて肝臓、腸管、肺における定量的リアルタイムPCRの検討から炎症性ケモカインCXCL9、CXCL10、CXCL11が同種骨髄移植後に発現増強していることを確認した。これらのケモカインレセプターであるCXCR3を発現した免疫担当細胞は急性GVHDを惹起する要因の1つとして遺伝子治療のターゲットと成り得る可能性がある。そこで傷害臓器に効率的に遊走させる手段としてケモカインシステムを利用した細胞治療の実験系を作成した。具体的にはCXCL9、CXCL10、CXCL11などのレセプターであるCXCR3を強制発現させたCD4+CD25+FoxP3+制御性T細胞を作成し、C57BL/6マゥスからB6D2F1マウスへの同種骨髄移植後にレシピエントに輸注することで急性GVHDにおける治療効果を検討する実験系である。臓器における免疫組織学的検討からFoxP3発現はCXCR3を強制発現させた制御性T細胞輸注マゥスで著増し、GVHDスコアおよび生存期間はコントロールのCD4+CD25+FoxP3+制御性T細胞を輸注したマウスに比べ大幅に改善することを明らかにした。以上の結果からは、ケモカインシステムを利用した細胞治療は自己免疫疾患治療に有用である可能性が高い。ほかに、TH1細胞およびFractalkineなどのケモカインが病態に深く関与するとされる関節リウマチモデルであるコラーゲン誘発関節炎やG6PI誘発関節炎マウスにおけるケモカインシステムを利用した治療実験に幅を広げていく予定である。

The main inflammatory cells, dendritic cells and Th1/Th2 cells, and the migration of immune responsible cells are related to the possibility of pathogenesis of immune diseases and the possibility of gene therapy using immune tolerant cells. The first phase of immune disease is acute graft-versus-host disease (GVHD). Acute GVHD is a Th1 disease that occurs when CD8 +T cells infiltrate and when neutralizing antibodies are present, symptoms are reduced and inflammatory GVHD is important in the development of regression. CXCL9, CXCL10 and CXCL11 were identified as inflammatory factors in acute GVHD by quantitative PCR in liver, intestine and lung. CXCR3 is found in immune-responsible cells, and the main causes of acute GVHD are the possibility of successful treatment. The method of using cell therapy is to create a new system of cell therapy. Specifically, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CD4 + CD25 + FoxP3 + inhibitory T cells were produced under stress, and C57BL/6 cells were infused into the bone allograft to treat acute GVHD. Immunohistologic examination of FoxP3 expression in response to CXCR3 stress, increased regulatory T cell infusion, GVHD failure, and survival time significantly improved regulatory T cell infusion of CD4 + CD25 + FoxP3 +. The above results show that cell therapy has a high probability of being useful in the treatment of immune diseases. TH1 cells are used to induce arthritis and G6 cells are used to treat arthritis.