アルツハイマー病治療薬の創薬標的分子同定を目指したγセクレターゼ基質特異性の解明

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γ-Secretaseは、アルツハイマー病(AD)治療・予防薬開発の上で、重要な創薬ターゲットであるが、APP以外にも発生・分化に重要なNotchの切断を担う。したがって、単純なγ-secretase阻害はNotch切断阻害による副作用が懸念されている。近年、γ-secretaseに『基質特異性』を与える分子機構の存在が示唆され、APP切断特異的な副作用のない新たなAD創薬標的として期待されている。申請者は、γ-secretase活性に対し基質特異性を与えうる遺伝子の同定を目指し、ショウジョウバエ培養細胞S2細胞系を用いたRNAiスクリーニングを遂行し、Notch切断を特異的に制御する遺伝子Surf4を同定した。本研究課題では、Surf4による基質特異性に関わる分子機構を解明し、その活性制御による新規創薬機構の発見を目的として研究を遂行した。本年度においては、Surf4によるNotch認識部位の同定を目指し、APP/Notchの各種変異体を用いて検討した。その結果、Surf4はNotch細胞質領域を認識していることを明らかにした。さらに、in vivoでのSurf4の機能にいて、Notchシグナル評価線虫を作出しRNAi法により検討したところ、in vivoにおいてもやはりSurf4はNotchシグナルに関与していることを見出した。前年度までの結果と合わせると、Surf4はER-Golgi間輸送において、Notchのカーゴ受容体として機能し、生体においての主要なシグナルの一つであるNotchシグナルを制御していることが明らかとなった。すなわち、申請者は本研究課題により、γ-secretaseの基質特異性がER-Golgi間輸送において生み出されていること、特にγ-secretase基質の特異的輸送制御タンパク質による小胞輸送によりなされていることを初めて明らかにした。