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γセクレターゼ阻害剤探索と分子レベルでの機能解析

分子水平的γ-分泌酶抑制剂搜索和功能分析

基本信息

批准号：
17025011
负责人：
菅敏幸
金额：
$ 1.86万
依托单位：
University of Shizuoka
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病(AD)の病理学的な特徴は、アミロイドβペプチド(Aβ)を主成分とする老人斑の蓄積である。近年の遺伝・分子生物学研究からもAβがAD発症原因として認識され、その生成と蓄積過程の解明はADの発症機構の解明と治療法の確立に直結すると期待されている。このAβは前駆体膜タンパク(APP)に対するβならびにγセクレターゼと呼ばれる膜プロテアーゼによる2段階の切断により生成されることが明らかとなっている。我々は、特に後半のγセクレターゼの阻害剤と切断機構の解明がADの有効な治療ターゲットに直結すると考え、研究を展開している。今年度は、本研究代表者が保有する生理活性天然有機化合物の合成中間体を含む数多くの低分子合物ライブラリーのアッセイを行った。その約400個の化合物のハイスループットスクリーニングの結果in vitroの実験において、Elan社の報告しているγセクレターゼ阻害剤DAPTの10分の1程度の活性を有している化合物を2個見いだすことに成功した。これらの好成績を収めた化合物は、トランスジェニックマウスなどの動物実験の投与に進むことで創薬への展開が期待されるが、それだけでなく機能解明のためのプローブ研究へも展開する予定である。このプローブ研究についても、リガンド分子から簡便にプローブを合成可能な方法論の開発の開発にも成功している。この方法は、プローブのライブラリーを構築することも可能となる

The main components of the pathology of the disease (AD) are characterized by the accumulation of senile plaques. In recent years, molecular biology research has focused on the understanding of the causes of AD disease, the process of understanding the causes of AD disease, the understanding of the treatment method, the establishment of a straight line, and the expectation that the disease will be affected. In front of the A β, the body membrane was cut off (APP), the body membrane was cut off, the body membrane was cut off, and the body membrane was cut off. In the second half of this paper, we have made it clear that there is a system for the treatment of AD in the second half of this paper. This year, the representative of this study has maintained the physiological activity of natural organic compounds in the synthesis of low molecular compounds containing multiple compounds. The results of in vitro and Elan reports showed that the activity of DAPT was 10% and 1%. The activity of the compound was 10% and 1%. In order to improve the quality of the compound, the chemical compound, the compound, the compound, the In this paper, we have studied the possibility of synthesis through the study of molecular chemistry and molecular technology. the method of synthesis has been discussed. The method, the method and the method.

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Synthetic studies on (-)-lemonomycin: stereocontrolled construction of the 3,8-diazabicyclo[3.2.1] skeleton

DOI：
10.1039/b415030a
发表时间：
2005-01-01
期刊：
CHEMICAL COMMUNICATIONS
影响因子：
4.9
作者：
Rikimaru, K;Mori, K;Fukuyama, T
通讯作者：
Fukuyama, T

Reaction behavior of cumulene on Diels-Alder and Friedel-Crafts reaction

积聚烯在 Diels-Alder 和 Friedel-Crafts 反应中的反应行为

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Chem.Lett. (In press)
影响因子：
0
作者：
Asakawa;T.;Iinuma;M.;Furuta;T.;Fujii;S.;Kan;T.;Tanaka;K.
通讯作者：
K.

Carboxy-terminal fragment of Presenilin 1 is the molecular target of a dipeptidic γ-secretase-specific inhibitor DAPT

Presenilin 1 的羧基末端片段是二肽 γ-分泌酶特异性抑制剂 DAPT 的分子靶标

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
J.Biol.Chem. (In press)
影响因子：
0
作者：
Morohashi;Y.;Kan;T.;Tominari;Y.;Fuwa;H.;Okamura;Y.;Watanabe;N.;Natsugari;H.;Fukuyama;T.;Iwatsubo;T.;Tomita T.
通讯作者：
Tomita T.