γセクレターゼの基質特異性に関する分子機構の解明

阐明γ-分泌酶底物特异性相关的分子机制

• 批准号: 19044009
• 负责人: 富田 泰輔
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19044009/
• 关键词: アルツハイマー; セクレターゼ; アミロイド; 機能抗体

アルツハイマー病発症に関わるAβ産生を遂行する酵素であるγセクレターゼは、膜内配列切断酵素の一つであり、同時に様々な一回膜貫通型蛋白を基質としてシグナル伝達に関与しているため、単純な活性阻害では副作用が誘発される可能性が示唆されている。そのため基質特異的に切断を阻害する阻害剤開発が求められている。これまでに申請者はγセクレターゼがプレセニリン・ニカストリン(NCT)・APH-1・PEN-2を基本構成因子とする高分子量膜蛋白複合体であることを明らかにしてきた。しかし近年、γセクレターゼにはなんらかの「制御因子」が-過性ないし構成性に結合し、酵素活性の異なるγセクレターゼを生じる可能性が示されている。本研究においては、γセクレターゼの細胞内局在を見分ける抗ニカストリン抗体による複合体の精製と膜蛋白ショットガンプロテオミクスを組み合わせ、γセクレターゼに基質選択性を与える分子基盤の解析を目的として、γセクレターゼ複合体構成因子の一括同定・機能解析を行った。その結果、活性型γセクレターゼがテトラスパニン分子群によって形成される特殊な膜マイクロドメイン(Tetraspanin Enriched Microdomain、TEM)の構成タンパクと相互作用していることを見出した。TEM構成タンパクのノックダウンによりAβ産生が優位に低下したことから、TEMに局在するγセクレターゼを特異的に標的とすることにより副作用の低減されたアルツハイマー病治療薬が可能となる可能性が示された。

ア ル ツ ハ イ マ 発 ー disease syndrome に masato わ る A beta generate を carries out す る enzyme で あ る gamma セ ク レ タ ー ゼ は, membrane with column cut enzyme の つ で あ り, at the same time に others 々 な one type transmembrane protein を matrix と し て シ グ ナ ル 伝 da に masato and し て い る た め, pure な 単 active resistance against で は side-effects が 発 lure さ れ が る possibility in stopping さ れ て い る. Youdaoplaceholder0 ため matrix-specific に cutting off を inhibition する inhibition development が seeking められて る る る. こ れ ま で に applicants は gamma セ ク レ タ ー ゼ が プ レ セ ニ リ ン · ニ カ ス ト リ ン (NCT), APH - 1, PEN - 2 を basic composition factor と す る high molecular weight membrane protein complex で あ る こ と を Ming ら か に し て き た. し か し in recent years, gamma セ ク レ タ ー ゼ に は な ん ら か の が - な sex "suppression factor" い し constructive に combining し, enzyme activity の different な る gamma セ ク レ タ ー ゼ を raw じ が る possibility in さ れ て い る. This study に お い て は, gamma セ ク レ タ ー ゼ の intracellular innings in を け る resistance ニ カ ス ト リ ン antibody に よ る complex の refined と membrane protein シ ョ ッ ト ガ ン プ ロ テ オ ミ ク ス を group み close わ せ, gamma セ ク レ タ ー ゼ に matrix sentaku を and え る molecular base plate の を purpose と し て, gamma セ ク レ タ ー ゼ の one enclosed with fixed, complex form factors Function analysis を line った. そ の results, reactive type gamma セ ク レ タ ー ゼ が テ ト ラ ス パ ニ ン molecular group of に よ っ て form さ れ る な special film マ イ ク ロ ド メ イ ン (Tetraspanin Enriched Microdomain, TEM) の constitute タ ン パ ク と interaction し て い る こ と を shows し た. TEM constitutes タ ン パ ク の ノ ッ ク ダ ウ ン に よ り A low beta generates A が optimal に し た こ と か ら, TEM に bureau in す る gamma セ ク レ タ ー ゼ を specific に mark と す る こ と に よ り low side-effect の reduction さ れ た ア ル ツ ハ イ マ ー disease treatment 薬 が may と な が る possibility in さ れ た.

项目成果

膜蛋白の膜蛋白による膜蛋白のための膜内配列切断

膜蛋白对膜蛋白的膜内序列切割

• 发表时间: 2008
• 作者: Cheng H;Vetrivel KS;Drisdel RC;Meckler X;Gong P;Leem JY;Li T;Carter M;Chen Y;Nguyen P;Iwatsubo T;Tomita T;Wong PC;Green WN;Kounnas MZ;Thinakaran G;Tomita T;玉井 総一;Tomita T;Masaki Torii;富田泰輔
• 通讯作者: 富田泰輔

At the Frontline of Alzheimer's disease treatment:γ-secretase inhibitor/modulator mechanism.

阿尔茨海默病治疗的前沿：γ-分泌酶抑制剂/调节剂机制。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Naunyn-Schmiedeberg Arch pharmacol
• 作者: Cheng H;Vetrivel KS;Drisdel RC;Meckler X;Gong P;Leem JY;Li T;Carter M;Chen Y;Nguyen P;Iwatsubo T;Tomita T;Wong PC;Green WN;Kounnas MZ;Thinakaran G;Tomita T;玉井 総一;Tomita T
• 通讯作者: Tomita T

γセクレターゼの活性の阻害によるアルツハイマー病の治療薬探索

通过抑制γ-分泌酶活性寻找阿尔茨海默病的治疗药物

• 发表时间: 2009

Neutralization of the γ-secretase activity by antibody against extracellular domain of nicastrin.

通过针对尼卡斯特林胞外结构域的抗体中和 γ-分泌酶活性。

• 发表时间: 2007
• 作者: Ozaki T;Li Y;Kikuchi H;Tomita T;Iwatsubo T;Nakagawara A;Takahashi Y;Fuwa H;Tomita T;Takeda T;Watanabe N;Tomita T;Tomita T
• 通讯作者: Tomita T

S-palmitoylation of gamma-secretase subunits nicastrin and APH-1

γ-分泌酶亚基尼卡斯特林和 APH-1 的 S-棕榈酰化

• 发表时间: 2009
• 期刊: Journal of Biological Chemistry 284
• 作者: Cheng H;Vetrivel KS;Drisdel RC;Meckler X;Gong P;Leem JY;Li T;Carter M;Chen Y;Nguyen P;Iwatsubo T;Tomita T;Wong PC;Green WN;Kounnas MZ;Thinakaran G
• 通讯作者: Thinakaran G