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Investigation of the mechanism of pancreatic beta-cell death underlying progressive nature of type 2 diabetes mellitus, aiming at the development of treatment strategy for the disease condition.

研究2型糖尿病进行性的胰腺β细胞死亡机制，旨在制定针对该疾病的治疗策略。

基本信息

批准号：
20390093
负责人：
TANIZAWA Yukio
金额：
$ 12.56万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

WFS1 gene, responsible for the Wolfram syndrome, also determines the susceptibility to type 2 diabetes. WFS1 protein localizes to the endoplasmic reticulum. Absence of WFS1 protein induce ER stress in β-cells, and β-cells lacking WFS1 protein is susceptible to the ER stress-induced apoptosis. In Wfs1^<-/-> mice, β-cell apoptosis is accelerated because of increased ER stress. Pioglitazone protects β cell from apoptosis by reducing systemic insulin resistance and ER stress in the β-cells. In addition, pioglitazone directly induced adrenomedullin expression in the β-cells, playing a role in this β-cell protection.In pancreatic β-cells, WFS1 protein also exists in the insulin secretory granules, and play crucial roles in the maintenance of acidic milieu inside the granules. Intra-granular acidification is reported to be necessary for the "priming" of the granule for the exocytosis. In Wfs1^<-/-> mice, glucose-induced insulin secretion is impaired in the early stage before the β cell number is decreased. Roles of WFS1 protein in the secretory granules need to be further investigated.

导致Wolfram综合征的WFS1基因也决定了患2型糖尿病的易感性。WFS1蛋白定位于内质网。WFS1蛋白缺失可诱导β细胞发生内质网应激，β细胞容易发生内质网应激诱导的细胞凋亡。在Wfs1^&lt；-/-&gt；小鼠中，由于内质网应激增加，β-细胞的凋亡加速。吡格列酮通过减轻β-细胞的胰岛素抵抗和内质网应激，保护β细胞免于凋亡。此外，吡格列酮还直接诱导β细胞肾上腺髓质素的表达，参与β细胞的保护作用。在胰腺β细胞中，WFS1蛋白也存在于胰岛素分泌颗粒中，在维持颗粒内的酸性环境中起着关键作用。据报道，颗粒内的酸化对于颗粒的胞吐作用是必要的。在Wfs1^&lt；-/-&gt；小鼠中，葡萄糖诱导的胰岛素分泌在β细胞数量减少之前的早期阶段就受到了损害。WFS1蛋白在分泌颗粒中的作用有待进一步研究。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

WFS1蛋白はインスリン分泌顆粒に局在し、顆粒内酸性化能維持に重要である

WFS1蛋白定位于胰岛素分泌颗粒中，对于维持颗粒内酸化能力很重要

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
幡中雅行;田部勝也;太田康晴;柳井章江;秋山優;近藤学;篠田晃;岡芳知;谷澤幸生
通讯作者：
谷澤幸生

Increased Insulin Demand Causes While Pioglitazone Prevents Pancreatic β-Cell Apoptosis in Wfs1 Knock-out Mice.

胰岛素需求增加导致吡格列酮预防 Wfs1 敲除小鼠的胰腺 β 细胞凋亡。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
Akiyama M;Ueda K;Hatanaka M;Uehara Y;Yanai A;Tsuru M;Ohta Y;Miyazaki M;Saeki S;Saito T;Shinoda K;Oka Y;Tanizawa Y
通讯作者：
Tanizawa Y

インスリンによる糖取り込み促進機構とインスリン抵抗性が加速するβ細胞死

胰岛素诱导的葡萄糖摄取促进机制和胰岛素抵抗加速β细胞死亡