Investigation of the mechanism of beta-cell failure in diabetes using Wolfram Syndrome as a model

以 Wolfram 综合征为模型研究糖尿病 β 细胞衰竭的机制

基本信息

  • 批准号:
    23390080
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 12.56万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2011-04-01 至 2014-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Wolfram syndrome is an autosomal recessive disorder characterized by insulin deficient diabetes and optic atrophy. Diabetes is caused by pancreatic b-cell apoptosis. In most patients, WFS1 gene is mutated. WFS1 gene is also a type 2 diabetes gene. We conducted a nation-wide survey for the Wolfram syndrome in Japan. In the patients, pancreatic b-cell death is caused by ER stress. In addition, beta-cells are functionally abnormal. That functional failure is at least in part, due to acidification defects inside the secretory granules. WFS1 protein exists on the secretory granule membrane, in addition to the ER membrane. In the secretory granule, it maintains intra-granular acidic milieu, that is important for "priming" of the granule exocytosis. We also studied the mechanism whereby ER stress causes b-cell apoptosis. We found that excessive Gsk-3b activity enhances ATF4 degradation leading to the apoptosis. We also studied relationship between clock genes and b-cell function.
Wolfram综合征是一种常染色体隐性遗传疾病,以胰岛素缺乏性糖尿病和视神经萎缩为特征。糖尿病是由胰腺b细胞凋亡引起的。在大多数患者中,WFS 1基因发生突变。WFS 1基因也是2型糖尿病的一个基因。我们在日本进行了一项关于Wolfram综合征的全国性调查。在患者中,胰腺B细胞死亡是由ER应激引起的。此外,β细胞功能异常。这种功能衰竭至少部分是由于分泌颗粒内的酸化缺陷。WFS 1蛋白除存在于ER膜外,还存在于分泌颗粒膜上。在分泌颗粒中,它维持颗粒内酸性环境,这对于颗粒胞吐的“启动”是重要的。我们还研究了ER应激引起B细胞凋亡的机制。我们发现,过度的GSK-3b活性增强ATF 4降解,导致细胞凋亡。我们还研究了生物钟基因与b细胞功能的关系。

项目成果

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专著数量(0)
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专利数量(0)
膵 β 細胞特異的E4BP4 過剰発現マウスを用いた時計遺伝子を介する新たなインスリン分泌調節機構の解明
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Tang HM;Gao WW;Chan CP;Siu YT;Wong CM;Kok KH;Ching YP;Takemori H;Jin DY;太田康晴,田口昭彦,中林容子,秋山 優,末冨吏佐,谷澤幸生
  • 通讯作者:
    太田康晴,田口昭彦,中林容子,秋山 優,末冨吏佐,谷澤幸生
Molecular pathophysiology of beta-cell failure in diabetes mellitus.
糖尿病β细胞衰竭的分子病理生理学。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    H. Komura; N. Takino;S. Muramatsu;M. Hoshi;Tanizawa Y
  • 通讯作者:
    Tanizawa Y
糖尿病における β 細胞不全の分子機構
糖尿病β细胞衰竭的分子机制
  • DOI:
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Michiko Tajiri;Takae Takeuchi;Yoshinao Wada;谷澤幸生
  • 通讯作者:
    谷澤幸生
WFS1 Protein Regulates Insulin Granule Exocytosis via Maintenance of Intragranular Acidification and Modulation of the SNARE Proteins
WFS1 蛋白通过维持颗粒内酸化和调节 SNARE 蛋白来调节胰岛素颗粒胞吐作用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Kondo M.;Hatanaka M.;Tanabe K;Ohta Y.;Tanizawa Y
  • 通讯作者:
    Tanizawa Y
断面調査に基づく Wolfram 症候群の実態解明
基于横断面调查阐明沃尔夫拉姆综合征的实际情况
  • DOI:
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    伊東祐美;上尾達也;熊谷彩子;竹森洋;和田芳直;松永仁恵,田部勝也,太田康晴,奥屋 茂,和田安彦,中尾雄三,山田祐一郎,雨宮伸,杉原茂孝,岡 芳知,谷澤幸生
  • 通讯作者:
    松永仁恵,田部勝也,太田康晴,奥屋 茂,和田安彦,中尾雄三,山田祐一郎,雨宮伸,杉原茂孝,岡 芳知,谷澤幸生
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    1999
  • 资助金额:
    $ 12.56万
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    $ 12.56万
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    $ 12.56万
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