Epitheliale Genexpression und zyklische Nukleotide: Bedeutung der Phosphodiesterasen-Isoenzyme für die Funktion des Atemwegsepithels

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Akute und chronische Atemwegserkrankungen sind volkswirtschaftlich bedeutsam und von zunehmender Inzidenz. Atemwegsepithelzellen (AEC) sind nicht schlichtes Opfer, sondern spielen eine aktive Rolle der entzündlichen Reaktion. Inhalative Glukocorticoide haben in der Therapie entzündlicher Atemwegserkrankungen eine zentrale Bedeutung erlangt. Die Phosphodiesterasen (PDE)Familie stellt ein Schlüsselsystem für die regulatorische Antwort der AEC gegenüber exogenen und endogenen Signalen dar. Primärisolierte humane AEC sowie etablierte bronchiale Epithelzellinien werden zum Einsatz kommen, um folgende Fragen zu beantworten:1. Wie greifen die mittels Differential Display-RT-PCR identifizierten, glukocorticoidregulierten Gene [58-kDa Inhibitor der Doppelstrang-RNA-abhängigen Proteinkinase, IlRezeptor akzessorisches Protein (IL-1 RAcP) und dexras 1] in die Signaltransduktion der Epithelzellen ein?2. Welche molekularen Mechanismen steuern die Expression derPDE4-Isoforme und "splice variants"? Welche Auswirkungenbesitzen Entzündungsmediatoren und Glukocorticoide auf dieRegulation der zyklischen Nukleotide in Epithelzellen? Wieregulieren zyklische Nukleotide die epitheliale Differenzierung und Expression proinflammatorischer Gene?Die Kenntnis der Glukocorticoidwirkung wie auch der PDE-Regulation auf molekularer Ebene kann langfristig neue und spezifischere Therapieoptionen für entzündliche Atemwegserkrankungeneröffnen.