Die Rolle von Transforming growth factor-ß1 (TGF-ß1) und Platelet-derived growth factor (PDGF) im Rahmen der Leberfibrogenese: Studie an transgenen Mausmodellen

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Das Entstehen einer Leberfibrose/-zirrhose ist Folge eines Ungleichgewichtes zwischen gesteigerter Fibrogenese einerseits und unzureichender Fibrolyse andererseits. Anhand der von uns generierten transgenen Mausmodelle mit hepatozellulärer Überexpression von Platelet-derived growth factor (PDGF-A) und Transforming growth factor-b1 (TGF-b) soll die in vivo Funktion dieser Zytokine im Rahmen der Leberfibrogenese weiter charakterisiert werden. Ein Schwerpunkt der Untersuchungen liegt dabei auf der Erfassung molekularer Mechanismen der Regulation und Kinetik der Kollagensynthese (Kollagen I, III, IV, Laminin, etc.) bzw. Fibrolyse (Metalloproteinasen, TIMP's) durch TGF-b1 und PDGF. Da die Relevanz verschiedener PDGF-Unterformen (PDGFAA und PDGF-BB) bei der Leberfibrogenese nicht hinreichend geklärt ist, soll ein weiteres transgenes Mausmodell mit Leberspezifischer Überexpression von PDGF-BB generiert und charakterisiert werden. Dies wird ermöglichen, die Rolle von PDGF-AA bzw. PDGF-BB sowie deren Zielzellen in der Leber zu identifizieren. Mit Hilfe eines dauerhaft induzierbaren, aber regulierbaren transgenen Mausmodells der Leberfibrose (TGF-b1/tet-on/off) soll in der Folge die Frage der Reversibilität einer Leberfibrose beantwortet werden. Aufgrund der Induzierbarkeit der Transgenexpression können mittels differential display außerdem neue TGF-b1/PDGF regulierte Gene identifiziert werden. Mit Hilfe dieser transgenen Mausmodelle sollen in der Folge potentiell antifibrotische Pharmaka in ihrer Effizienz getestet werden, ggf. neue Substanzen, die TGF-b1 bzw. PDGF induzierte Kollagen-Genexpression supprimieren, gefunden werden.