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放射線により発現誘導される酵素を標的とする相乗的内用放射線治療法への挑戦

针对辐射诱导表达的酶的协同体内放射治疗的挑战

基本信息

批准号：
20659190
负责人：
向高弘
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659190/
关键词：
放射線癌薬学

项目摘要

放射線照射により誘導される酵素を標的とする放射性薬剤を開発することで、新たな内用放射線療法が構築できるのではないかと考え、本研究では、NAD(P)H : quinone oxidoredactase 1(NQO1)という酵素に注目し、NQO1の選択的阻害剤であるES936のニトロ基を放射性ヨウ素原子に置換した化合物、5-methoxy-1, 2-dimethyl-3-[(4-[^<125>I]iodophenoxy)methyl]indole-4, 7-dione([^<125>I]1)の合成に成功した。本年度は本標識化合物の評価を行った。まず、[^<125>I]1をマウス血漿中においてインキュベートしたところ、6時間後で80%以上が未変化体として存在した。また、[^<125>I]1のマウス生体内分布を評価したところ、投与後6時間で大部分が尿中へ排泄され、肝臓、腎臓への集積も少なかった。これらの結果、[^<125>I]1が、内用放射性薬剤の具備すべき特性である、生体内での安定性と速やかなクリアランスという条件を満たすことが示された。一方、NQO1を発現する腫瘍細胞、HT29への[^<125>I]1のインビトロにおける取込量を評価したところ、初期に高い取込を示し、その後、徐々に細胞外へと排出された。TLCにより分析したところ、この細胞外流出は代謝物としてp-[^<125>I]iodophenolが生成することに起因することが明らかとなった。また、非放射性の1の存在下での[^<125>I]1の取込量は有意に減少したことから、HT29への集積はNQO1特異的であることが示された。

Radiation irradiation により induces される enzyme をtarget とするradioactive 薬剤を开発することで, new たなInternal radiotherapy, the construction of internal radiation therapy, this study, NAD(P)H : Quinone oxidoredactase 1 (NQO1) is a radioactive enzyme atom replacement compound, NQO1's selected inhibitory compound, ES936 ES936, 2-dimethyl-3-[(4-[^<125>I]iodophenoxy)methyl]indole-4, The synthesis of 7-dione([^<125>I]1) was successful. This year's evaluation of this identified compound is done.まず, [^<125>I] 1をマウスにおいてインキュベートしたところ, 6 hours later, more than 80% of the unmodified body として was present in the plasma.また, [^<125>I] 1のマウス in vivo distribution evaluation 価したところ, most of the urinary excretion, liver and kidney stasis are concentrated 6 hours after administration and there is little なかった. The result of これらの, [^<125>I]1が, radioactive chloride for internal use has the characteristics of すべきである, the stability of the body is stable and the speed is good. One party, NQO1を発appearsするtumor cell, HT29への[^<125>I]1のインビトロにおけThe amount of るGET込をreview価したところ, the initial high いGET込をshow し, the その later, the 々に extracellular へと excretion された. TLC analysis of metabolites of extracellular efflux and metabolites of したところ-[^<125 >I]iodophenolがGenerationすることにCauseすることが明らかとなった. In the presence of また, non-radioactive の1の[^<125>I]1, the amount of taken 込は is intentionally reduced小したことから、HT29へのassembleはNQO1-specific であることがshows された.