コラーゲン誘発関節炎の発症進展へのレプチン抵抗性の関与

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本研究の目的は、肥満と炎症の関連について解明するために、肥満関連因子であるレプチンに注目し、レプチン関連ミュータントマウス及びリコンビナントマウスレプチンを用いて、内外のレプチン環境を操作し、コラーゲン誘発関節炎の発症進行に与える影響について検討することである。また、「肥満傾向の関節リウマチ患者においては、炎症の程度が軽い」という臨床的実感を解明するため、より人の肥満に近似した状態である、高脂肪食によるレプチンに対する反応性の低下(レプチン抵抗性)を獲得した食事誘導肥満モデルマウスを作成し、関節炎の発症進行への影響について検討することである。研究結果として、(1) レプチン関連ミュータントマウスでは、有意に炎症が抑制される。(2) 同マウスではレプチンの外部よりの投与にて炎症が進展する。(3) 通常マウスでは、レプチンシグナルをブロックすることにより、炎症が抑制される。(4) 食事誘導肥満モデルマウスではレプチンへの反応性が低下しており、誘発性関節炎を発症させると、その進行が抑制され、軟骨損傷も減少される、ことを明らかにした。以上の結果を得て、レプチンは食欲抑制因子だけではなく、関節炎を発症進行させる因子の一つであり、軟骨損傷、骨損傷にも関連している物質であるという結論を得た。さらに、高脂肪食による肥満誘導により、レプチンに対して抵抗性を獲得すると関節炎の進行が抑制されることより、肥満傾向の関節リウマチ患者の炎症の程度が軽い傾向を解明する因子の一つとして、レプチン抵抗性の関与が考えられた。中枢神経系の関節炎への関与を中心に本研究を発展させて、関節リウマチ治療への応用へと進めたい。すでに、臨床でもっとも痩せた関節リウマチ群で、薬剤が効果を発揮しにくいという事実をつかんでいる。