Molekulare Mechanismen der LPS - Toleranz

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Für die LPS Stimulation von Monozyten haben wir einen grundsätzlichen neuen Mechanismus der Toleranz beschrieben, bei dem nicht-transaktivierendes NF-kB1(p50) für die Blockade der Genexpression verantwortlich gemacht wird. Im ersten Antragszeitraum konnten wir zeigen, daß die Überexpression von p50 tatsächlich die Aktivität des humanen TNF-Promotors herunterregulieren kann. Weiterhin haben wir ein Mausmodell erarbeitet, in dem die Transaktivierung des TNF-Gens über p65 / c-rel, also ohne p50 Beteiligung, erfolgt. Schließlich konnten wir die Hochregulation von p52 im Rahmen der Toleranz einer B-Zellinie nachweisen. Basierend auf diesen Untersuchungen soll jetzt untersucht werden, ob sich Toleranz-Induktion durch Deletion von p50 bzw. p52 (Zellinien und knock-out-Mäuse) aufheben läßt, auf welche Weise IFN-g die Toleranz aufhebt, welche Gene vom p50 Blockade-Mechanismus betroffen sind und welche nicht, ob die Toleranz von CD14 abhängig ist oder auch über CD40 induziert werden kann und ob bei der Sepsis p50 und p52 ansteigen. Die Klärung dieser Fragen zum Mechanismus der LPS-Toleranz hat zum einen Bedeutung für das Verständnis der Funktionsweise des Immunsystems, zum anderen kann sie die Grundlage für neue therapeutische Ansätze bei der Sepsis bilden.