Regulation of plasminogen activator inhibitor-1 promotes the immune response to factor VIII in murine hemophilia A.

纤溶酶原激活剂抑制剂-1 的调节可促进小鼠 A 型血友病中对因子 VIII 的免疫反应。

• 批准号: 21591249
• 负责人: MADOIWA Seiji
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21591249/
• 关键词: 血友病A; インヒビター; 免疫寛容; 第VIII因子欠損マウス; PAI-1欠損マウス

The development of inhibitory antibodies against factor VIII(FVIII) is the enormous impact on hemophilia A patients, who are treated with FVIII products. Plasminogen activator-plasmin system is associated with not only thrombolysis but also various reactions including inflammation. However, little is known about how fibrinolytic components coordinate immune response. Here we show that plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1), a regulator of fibrinolytic system, is a key player in controlling immune response in a mouse model of hemophilia A. Genetic deletion of PAI-1 prevented FVIII deficient mice from development of inhibitor formation after repeated loading of FVIII. PAI-1 depletion was associated with decreased major histocompatibility complex class II expression by bone marrow F4/80 positive cells and reduced T cell proliferation. Transplantation of mouse bone marrow cells transduced with a short hairpin RNA sequence targeting PAI-1 as well as administration of synthetic PAI-1 inhibitor caused a significant reduction of anti-FVIII antibody titer in FVIII deficient mice. These results suggest that PAI-1 regulation before FVIII exposure may represent a novel therapeutic option for preventing the development of FVIII inhibitors in hemophilia A patients.

针对因子 VIII (FVIII) 的抑制性抗体的开发对接受 FVIII 产品治疗的 A 型血友病患者产生了巨大影响。纤溶酶原激活剂-纤溶酶系统不仅与血栓溶解有关，而且与包括炎症在内的各种反应有关。然而，人们对纤溶成分如何协调免疫反应知之甚少。在这里，我们发现纤溶系统的调节剂纤溶酶原激活剂抑制剂-1 (PAI-1) 是控制 A 型血友病小鼠模型免疫反应的关键因素。PAI-1 的基因删除可防止 FVIII 缺陷小鼠在重复加载 FVIII 后形成抑制剂。 PAI-1 耗竭与骨髓 F4/80 阳性细胞的主要组织相容性复合物 II 类表达减少以及 T 细胞增殖减少相关。移植用靶向 PAI-1 的短发夹 RNA 序列转导的小鼠骨髓细胞以及施用合成 PAI-1 抑制剂导致 FVIII 缺陷小鼠的抗 FVIII 抗体滴度显着降低。这些结果表明，在 FVIII 暴露之前调节 PAI-1 可能代表一种新的治疗选择，用于预防血友病 A 患者形成 FVIII 抑制剂。

项目成果

Il2rg Gene-Targeted Severe Combined Immunodeficiency(SCID) Pigs

Il2rg 基因靶向严重联合免疫缺陷 (SCID) 猪

• 发表时间: 2012
• 期刊: Cell Stem Cell
• 影响因子: 23.9
• 作者: Suzuki;S.;Iwamoto;M.;Saito;Y.;Fuchimoto;D.;Sembon;S.;Suzuki;M.;Mikawa;S.;Hashimoto;M.;Aoki;Y.;Najima;Y.;Takagi;S.;Suzuki;N.;Suzuki;E.;Kubo;M.;Mimuro;J.;Kashiwakura;Y.;Madoiwa;S.;Sakata;Y.;Perry;A. C. F.;Ishikawa;F.
• 通讯作者: F.

静脈血栓塞栓症に対する経口抗凝固療法の全国調査と自己モニタリングへの展開

静脉血栓栓塞口服抗凝治疗的全国调查和自我监测的发展

• 发表时间: 2011
• 作者: 三瀬節子;土井貴裕;窓岩清治
• 通讯作者: 窓岩清治

DICの病態・診断・治療～新規 & 分子マーカーの意義～敗血症DICにおける白血球エラスターゼによる血栓溶解の臨床的意義

DIC 的病理学、诊断和治疗 - 新型分子标志物的意义 - 白细胞弹性蛋白酶溶栓在脓毒症 DIC 中的临床意义

• 发表时间: 2010
• 作者: 窓岩清治、;他
• 通讯作者: 他

敗血症における凝固線溶系異常

脓毒症中的凝血和纤溶系统异常

• 发表时间: 2009
• 作者: Terao C;Ikari K;Ohmura K;Suzuki T;Iwamoto T;Takasugi K;Saji H;Taniguchi A;Momohara S;Yamanaka H;Matsuda F;Mimori T;窓岩清治
• 通讯作者: 窓岩清治

血液内科ゴールデンハンドブック

血液学黄金手册

• 发表时间: 2011
• 作者: 窓岩清治;他
• 通讯作者: 他