リツキシマブ含有悪性リンパ腫治療中のB型肝炎ウイルス再活性化基礎・臨床的包括研究

Sirtuinは、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)ファミリーのClassIIIに属する酵素で、ヒトでは7種類のsirtuin(SIRT1-7)が知られている。ヒトsirtuinの一つであるSIRT2は、細胞質に存在し、α-チューブリンの脱アセチル化を行い、細胞周期の制御を行っている。また、SIRT2が、パーキンソン病やアルツハイマー病、ハンチントン病のような神経変性疾患に関与するという報告もあり、SIRT2阻害薬は、抗神経変性疾患薬として期待されている。本研究では、抗神経変性疾患薬を目指した新規なSIRT2阻害薬の創製研究を行った。我々の研究室で見出したSIRT阻害薬2-phenylaminobenzamide(ChenMedChem,2006,1,1059)をリード化合物とし、報告されているSIRT2の三次元構造(POD cod 1J8F)にドッキングさせ、新規化合物を設計した。ついで、設計化合物の効率的な合成法を開発し合成を行った。SIRT阻害活性はBiomol社のアッセイキット等を用いて評価した。SIRT1及びSIRT2阻害活性を比較し、高いSIRT2阻害活性とSIRT2選択性を示す化合物を選び、それを基に更なる分子設計と合成展開を行い、SIRT2に高活性、高選択的な阻害化合物の探索を行った。その結果、すべての合成した化合物の中で、化合物NCO-123,141,146および151などに高いSIRT阻害活性が確認でき、精査した結果、SIRT2選択的にサブマイクロモルレベルで活性を示すことが明らかになった。これらの化合物について、神経変成疾患の治療薬として有効性、および、SIRT2の働きを解明するためのツールとしての有用性の検証を今後行っていく。

Sirtuinは、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)ファミリーのClassIIIに属する酵素で、ヒトでは7種類のsirtuin(SIRT1-7)が知られている。ヒトsirtuinの一つであるSIRT2は、細胞質に存在し、α-チューブリンの脱アセチル化を行い、細胞周期の制御を行っている。また、SIRT2が、パーキンソン病やアルツハイマー病、ハンチントン病のような神経変性疾患に関与するという報告もあり、SIRT2阻害薬は、抗神経変性疾患薬として期待されている。本研究では、抗神経変性疾患薬を目指した新規なSIRT2阻害薬の創製研究を行った。我々の研究室で見出したSIRT阻害薬2-phenylaminobenzamide(ChenMedChem,2006,1,1059)をリード化合物とし、報告されているSIRT2の三次元構造(POD cod 1J8F)にドッキングさせ、新規化合物を設計した。ついで、設計化合物の効率的な合成法を開発し合成を行った。SIRT阻害活性はBiomol社のアッセイキット等を用いて評価した。SIRT1及びSIRT2阻害活性を比較し、高いSIRT2阻害活性とSIRT2選択性を示す化合物を選び、それを基に更なる分子設計と合成展開を行い、SIRT2に高活性、高選択的な阻害化合物の探索を行った。その結果、すべての合成した化合物の中で、化合物NCO-123,141,146および151などに高いSIRT阻害活性が確認でき、精査した結果、SIRT2選択的にサブマイクロモルレベルで活性を示すことが明らかになった。これらの化合物について、神経変成疾患の治療薬として有効性、および、SIRT2の働きを解明するためのツールとしての有用性の検証を今後行っていく。