リツキシマブ含有悪性リンパ腫治療中のB型肝炎ウイルス再活性化基礎・臨床的包括研究

利妥昔单抗治疗恶性淋巴瘤过程中乙型肝炎病毒再激活的基础与临床综合研究

• 批准号: 09F09355
• 负责人: 田中 靖人
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09F09355/
• 关键词: エピジェネティクス; ヒストン脱アセチル化酵素; SIRT2; 神経変性疾患; 酵素阻害薬; エジプト; HBV; 肝炎ウイルス; リツキシマブ; 血液疾患; COHP; 再活性化; 悪性リンパ腫

Sirtuinは、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)ファミリーのClassIIIに属する酵素で、ヒトでは7種類のsirtuin(SIRT1-7)が知られている。ヒトsirtuinの一つであるSIRT2は、細胞質に存在し、α-チューブリンの脱アセチル化を行い、細胞周期の制御を行っている。また、SIRT2が、パーキンソン病やアルツハイマー病、ハンチントン病のような神経変性疾患に関与するという報告もあり、SIRT2阻害薬は、抗神経変性疾患薬として期待されている。本研究では、抗神経変性疾患薬を目指した新規なSIRT2阻害薬の創製研究を行った。我々の研究室で見出したSIRT阻害薬2-phenylaminobenzamide(ChenMedChem,2006,1,1059)をリード化合物とし、報告されているSIRT2の三次元構造(POD cod 1J8F)にドッキングさせ、新規化合物を設計した。ついで、設計化合物の効率的な合成法を開発し合成を行った。SIRT阻害活性はBiomol社のアッセイキット等を用いて評価した。SIRT1及びSIRT2阻害活性を比較し、高いSIRT2阻害活性とSIRT2選択性を示す化合物を選び、それを基に更なる分子設計と合成展開を行い、SIRT2に高活性、高選択的な阻害化合物の探索を行った。その結果、すべての合成した化合物の中で、化合物NCO-123,141,146および151などに高いSIRT阻害活性が確認でき、精査した結果、SIRT2選択的にサブマイクロモルレベルで活性を示すことが明らかになった。これらの化合物について、神経変成疾患の治療薬として有効性、および、SIRT2の働きを解明するためのツールとしての有用性の検証を今後行っていく。

Sirtuin, HDAC enzyme (HDAC) Class II I'm a genus of するzyme, ヒトでは 7 types of sirtuin (SIRT1-7) が知られている.ヒトsirtuinの一つであるSIRT2は, cytoplasmic existenceし, α-チューブリンの出アセチル化を行い, cell cycle controlを行っている.また, SIRT2が, パーキンソン disease やアルツハイマー disease, ハンチントン disease のような神経変 Sexual Disease The disease is related to the disease, the SIRT2 inhibitory disease is reported, and the anti-psychotic disease disease is expected to be treated. The purpose of this study is to conduct research on the creation of new regulations for SIRT2-blocking drugs against neurological diseases. The three-dimensional structure of the SIRT inhibitor 2-phenylaminobenzamide (ChenMedChem, 2006, 1, 1059) and the report of the SIRT2-phenylaminobenzamide (POD cod. 1J8F) にドッキングさせ, newly regulated compound design.ついで、The efficient な synthesis method of designing compounds をkai発しsynthesis を行った. SIRT inhibitory activity has been evaluated by Biomol Corporation's Biotech and others. Comparison of SIRT1 and SIRT2 inhibitory activity, selection of compounds with high SIRT2 inhibitory activity and SIRT2 selection properties , それを-based になる molecular design and synthesis development を row い, SIRT2 and exploration of highly active and highly selective inhibitory compounds を row った.そのRESULTS, すべてのSYNTHESISしたCompoundの中で、Compound NCO-123,141,146および151などに高いSIRT Confirmation of the inhibitory activity, detailed inspection results, and SIRT2-selected SIRT2 active ingredients. The effectiveness of これらの compounds について, the treatment of 神経変成 Diseases 薬として, および, SI RT2's explanation of the usefulness of RT2's usefulness will be verified in the future.

项目成果

Design, Synthesis, and Biological Activity of cyclopropylamine-based LSD1 inhibitor

基于环丙胺的LSD1抑制剂的设计、合成及生物活性

• 发表时间: 2011
• 作者: Daisuke Ogasawara;Takayoshi Suzuki;Hidehiko Nakagawa;Naoki Miyata;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Design, synthesis, and biological evaluation of cyclopropylamine-based LSD1 inhibitors

基于环丙胺的LSD1抑制剂的设计、合成和生物学评价

• 发表时间: 2012
• 作者: T. Kawashima;S. Manda;Y. Uto;K. Ohkubo;H. Hori;K. Matsumoto;K. Fukuhara;N. Ikota;S. Fukuzumi;T. Ozawa;K. Anzai;I. Nakanishi;安楽健作;Takahiro Shiba;Yasuo Suzuki;村田秀道;Daisuke Ogasawara
• 通讯作者: Daisuke Ogasawara

Genetic Variability of Hepatitis C Virus in South Egypt and Its Possible Clinical Implication

• DOI: 10.1002/jmv.21492
• 发表时间: 2009-06-01
• 期刊: JOURNAL OF MEDICAL VIROLOGY
• 影响因子: 12.7
• 作者: Elkady, Abeer;Tanaka, Yasuhito;Mizokami, Masashi
• 通讯作者: Mizokami, Masashi

Performance of two real-time RT-PCR assays for quantification of hepatitis C virus RNA ; Evaluation on HCV genotypes 1-4.

用于定量丙型肝炎病毒 RNA 的两种实时 RT-PCR 测定的性能；

• 发表时间: 2010
• 期刊: J Med Virol.
• 作者: Elkady A;Tanaka Y.
• 通讯作者: Tanaka Y.

Synthesis and biological activity of N-alkylated analogues of NCL-1, a lysine-specific demethylase 1 selective inhibitor

赖氨酸特异性去甲基化酶 1 选择性抑制剂 NCL-1 N-烷基化类似物的合成和生物活性

• 发表时间: 2011
• 作者: Chermkiat Songkram;Kiminori Ohta;Kentaro Yamaguchi;Fabio Pichierri;Yasuyuki Endo;大矢 進;Mohammed Naseer Ahmed Khan
• 通讯作者: Mohammed Naseer Ahmed Khan