膵β細胞量調節の分子機構解明およびその臨床応用

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GhP-1受容体作動薬であるリラグルチドの膵β細胞保護作用を明らかにするために、膵β細胞特異的グルコキナーゼ欠損(Gck-/-)マウスにリラグルチドを投与し、生存率および代謝にあたえる影響を解析した。リラグルチドは、Gck-/-マウスの血糖値を有意に低下させたが生存率に影響を与えなかった。また、Gck-/-の単離膵島におけてリラグルチドはグルコース応答性インスリン分泌を増強しなかった。しかし、リラグルチドはGck-/-マウスにおいて血清中のALT、遊離脂肪酸、中性脂肪の上昇を抑制し、脂肪肝および肝臓における中性脂肪含量増加も改善した。さらに、リラグルチドはGck-/-マウスの膵β細胞量も増加させた。以上より、リラグルチドによるグルコース応答性インスリン分泌増強において膵β細胞のグルコキナーゼは必須であるが、リラグルチドによる脂肪肝改善作用および膵β細胞保護作用は、膵β細胞のグルコキナーゼおよびインスリン分泌とは独立に作用することが示唆された。このことより、GLP-1受容体作動薬のインスリン分泌に依存しない膵β細胞保護作用が明らかとなった。糖尿病治療薬であるグルコキナーゼ活性化薬の2型糖尿病の発症原因の1つとなる膵β細胞小胞体ストレスに対する効果を検討した。その結果、グルコキナーゼ活性化薬は膵β細胞に小胞体を抑制し、アポトーシスも有意に改善した。また、グルコキナーゼ活性化薬による膵β細胞小胞体ストレス改善メカニズムを解析したところ、IRS-2を介したインスリンシグナルの増強とIRS-2を介さない小胞体ストレス関連分子の発現制御という2つのことなる経路を明らかにした。以上のことより、グルコキナーゼ活性化薬は、Akitaマウスの糖尿病発症を抑制するだけではなく、膵β細胞の小胞体ストレス誘導性のアポトーシスも抑制することを見出した。これらの結果より、グルコキナーゼ活性化薬が血糖降下薬としてだけではなく、膵β細胞保護による糖尿病の根本治療へ応用が期待された。