膵β細胞量調節の分子機構解明およびその臨床応用

胰腺β细胞质量调节分子机制的阐明及其临床应用

• 批准号: 09J03269
• 负责人: 白川 純
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J03269/
• 关键词: 2型糖尿病; インクレチン; 脂肪肝; 膵β細胞; GLP-1受容体作動薬; 小胞体ストレス; アポトーシス; グルコキナーゼ活性化薬; 肥満; DPP-4阻害薬; リノール酸; スクロース

GhP-1受容体作動薬であるリラグルチドの膵β細胞保護作用を明らかにするために、膵β細胞特異的グルコキナーゼ欠損(Gck-/-)マウスにリラグルチドを投与し、生存率および代謝にあたえる影響を解析した。リラグルチドは、Gck-/-マウスの血糖値を有意に低下させたが生存率に影響を与えなかった。また、Gck-/-の単離膵島におけてリラグルチドはグルコース応答性インスリン分泌を増強しなかった。しかし、リラグルチドはGck-/-マウスにおいて血清中のALT、遊離脂肪酸、中性脂肪の上昇を抑制し、脂肪肝および肝臓における中性脂肪含量増加も改善した。さらに、リラグルチドはGck-/-マウスの膵β細胞量も増加させた。以上より、リラグルチドによるグルコース応答性インスリン分泌増強において膵β細胞のグルコキナーゼは必須であるが、リラグルチドによる脂肪肝改善作用および膵β細胞保護作用は、膵β細胞のグルコキナーゼおよびインスリン分泌とは独立に作用することが示唆された。このことより、GLP-1受容体作動薬のインスリン分泌に依存しない膵β細胞保護作用が明らかとなった。糖尿病治療薬であるグルコキナーゼ活性化薬の2型糖尿病の発症原因の1つとなる膵β細胞小胞体ストレスに対する効果を検討した。その結果、グルコキナーゼ活性化薬は膵β細胞に小胞体を抑制し、アポトーシスも有意に改善した。また、グルコキナーゼ活性化薬による膵β細胞小胞体ストレス改善メカニズムを解析したところ、IRS-2を介したインスリンシグナルの増強とIRS-2を介さない小胞体ストレス関連分子の発現制御という2つのことなる経路を明らかにした。以上のことより、グルコキナーゼ活性化薬は、Akitaマウスの糖尿病発症を抑制するだけではなく、膵β細胞の小胞体ストレス誘導性のアポトーシスも抑制することを見出した。これらの結果より、グルコキナーゼ活性化薬が血糖降下薬としてだけではなく、膵β細胞保護による糖尿病の根本治療へ応用が期待された。

The effects of GhP-1 receptor on cell protection are as follows: cell protection, cell defect (Gck-/-), survival rate, survival rate and survival rate. The blood sugar levels were intentionally low, the survival rates were affected, and the blood sugar levels were significantly lower than those of the control group. In addition, the Gck-/- is responsible for the increase in the secretion of high-strength drugs. Serum ALT, isolated fatty acids, neutral fats, fatty liver fat, liver fat, neutral fat content plus improved fat content were detected in the serum of patients with fatty liver, fatty liver, Gck-/- and neutral fat. The number of cells in the Gck-/- was increased by the amount of β cells. It is necessary to strengthen the secretion of β cells and improve the effect of fatty liver on the improvement of fatty liver. the effects of β-cell protection and β-cell protection are important. The action of the receptive body of GLP-1 is sensitive to the effect of cell protection. The treatment of diabetes mellitus is related to the activation of type 2 diabetes and the cause of the disease. The results showed that the activation of β-cell, inhibition of small cell body and intentional improvement of β-cell body. In order to improve the quality of the small cell bodies, we need to improve the quality of the cells. The results show that there are significant differences between the two groups in the treatment of small cell bodies, such as the activation of small cell bodies, the activation of β-cell bodies, the improvement of cytosomes, the analysis of cell bodies, the introduction of IRS-2, the introduction of small cell bodies, the formation of molecular molecules, and the prevention and control of environmental pollution. The above drugs include activation, Akita, diabetes, inhibition, and β-cell body inhibition. The results showed that the blood sugar decreased, and the blood sugar decreased.

项目成果

小胞体ストレス誘導性アポトーシスに対するグルコキナーゼ活性化薬の改善効果

葡萄糖激酶激活剂对内质网应激诱导细胞凋亡的改善作用

• 发表时间: 2011
• 作者: 白川純;折目和基;坂本絵里;梶美津代;佐藤光一郎;富樫優;田島一樹;伊藤譲;寺内康夫
• 通讯作者: 寺内康夫

Sitagliptin as a Novel Treatment Agent for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

• DOI: 10.5754/hge11263
• 发表时间: 2011-11-01
• 期刊: HEPATO-GASTROENTEROLOGY
• 作者: Iwasaki, Tomoyuki;Yoneda, Masato;Nakajima, Atsushi
• 通讯作者: Nakajima, Atsushi

糖尿病ナビゲーター第2版

糖尿病导航第二版

• 发表时间: 2010
• 作者: H.Sasaki;T.Teruya;H.Fukazawa;K.Suenaga;山縣和也
• 通讯作者: 山縣和也

Protective effects of DPP-4 inhibitor on adipose tissue inflammation and liver steatosis.

DPP-4抑制剂对脂肪组织炎症和肝脏脂肪变性的保护作用。

• 发表时间: 2011
• 作者: 白川純;寺内康夫
• 通讯作者: 寺内康夫

食事摂取により誘導される多臓器の glucolipotoxicity に対するDPP-4阻害薬des-fluoro-sitagliptin による改善効果

DPP-4抑制剂去氟西他列汀对膳食引起的多器官糖脂毒性的改善作用

• 发表时间: 2010
• 作者: 白川純;武田英二;寺内康夫
• 通讯作者: 寺内康夫