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Runx1転写因子によるTリンパ球のナイーヴvs活性化の制御機構

Runx1 转录因子对初始 T 淋巴细胞与活化 T 淋巴细胞的控制机制

基本信息

批准号：
10F00123
负责人：
佐武正延 (2011)
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

Runx1転写因子はナイーヴなT細胞で高度に発現しているが、T細胞をCD3抗体で処理するなど活性化するとダウン・レギュレートされる。従って、ナイーヴ段階での何らかの役割が示唆される。今回、CD4+T細胞でRunx1を欠損するようなマウスを作出した所(Runxlf/f;CD4-Cre-tg;Bc12-tgの遺伝子型を持つ)、致死性の自己免疫性肺疾患を発症した。興味深いことにCD4+T細胞は、自発的に既に活性化しており(CD44^<hi>CD62L^<Jo>CD69^<hi>)、肺に局在する性向を示し(CD11a^<hi>CxCR3^<hi>)、IL-17やIL-21などのサイトカインを高発現していた(FACSおよびRT-PCR解析)。この中でIL-21の発現は、イントロン中のRunxサイト(サイレンサーとして作用する)を介していると考えられる。さらに、IL-17が好中球や単球を主体とする自然免疫系を動員しているのに対し(肺の浸出液中ではIFN-gやTNFが高値)、IL-21は形質細胞など液性免疫を駆動している様子がうかがえた。後者に関連して、脾臓ではT細胞帯の拡大、IgD^+細胞の消失、替わってPNA^+細胞の出現が見られた。末梢血中のIg値・自己抗体値も上昇していた。従って病初期においては肺の細気管支血管周囲束にCD4+T細胞が浸潤し、後期になると肺胞腔が顆粒状滲出物で満たされて、ヒトの肺胞タンパク症様の病理像を呈する(滲出物はSPA^+SUDANIII^+であり、肺胞タンパク症の定義に合致する)。最終的にマウスは全身性炎症反応(SIRS)と呼吸不全により死亡する。以上の所見に基づき、ナイーヴなCD4+T細胞においてサイトカイン発現が抑制され、静止状態を保つためには、Runx1転写因子が必須の役割を果たしていることが明らかになった。

Runx1 is highly expressed in T cells and activated by CD3 antibodies.従って、ナイーヴ段阶での何らかの役割が示唆される。Now, CD4 +T cell Runx1 gene is deficient, and it can be used as a marker for the development of fatal autoimmune lung disease. CD4 +T cells are activated (CD44^<hi>CD62L^<Jo>CD69^<hi>) in response to spontaneous activation, and expressed in lung tissue (CD11a^<hi>CxCR3^<hi>), IL-17 and IL-21 in response to spontaneous activation (FACS and RT-PCR analysis). The development of IL-21 in this study was discussed in detail. In addition, IL-17 plays an important role in the mobilization of the natural immune system in the body of the ball (IFN-g and TNF are high in lung extract) and IL-21 plays an important role in the mobilization of the natural immune system in the cytoplasm. The latter is related to the increase in T cell proliferation, the disappearance of IgD^+ cells, and the emergence of PNA^+ cells. Ig levels in peripheral blood increased. CD4 +T cells infiltrate the peripheral bundles of pulmonary fine vessels in the early stages of the disease, and granular exudates are present in the lung cells in the later stages. Pathological features of pulmonary cell disease are presented (exudates are consistent with SPA^+ SUDAN III ^+, definition of pulmonary cell disease). The ultimate cause of death is systemic inflammatory response (SIRS) and respiratory insufficiency. The above findings show that CD4 +T cells are inhibited from developing in a static state, and Runx1 is a writing factor that must be removed from the body.