Runx1転写因子によるTリンパ球のナイーヴvs活性化の制御機構

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Runx1転写因子はナイーヴなT細胞で高度に発現しているが、T細胞をCD3抗体で処理するなど活性化するとダウン・レギュレートされる。従って、ナイーヴ段階での何らかの役割が示唆される。今回、CD4+T細胞でRunx1を欠損するようなマウスを作出した所(Runxlf/f;CD4-Cre-tg;Bc12-tgの遺伝子型を持つ)、致死性の自己免疫性肺疾患を発症した。興味深いことにCD4+T細胞は、自発的に既に活性化しており(CD44^<hi>CD62L^<Jo>CD69^<hi>)、肺に局在する性向を示し(CD11a^<hi>CxCR3^<hi>)、IL-17やIL-21などのサイトカインを高発現していた(FACSおよびRT-PCR解析)。この中でIL-21の発現は、イントロン中のRunxサイト(サイレンサーとして作用する)を介していると考えられる。さらに、IL-17が好中球や単球を主体とする自然免疫系を動員しているのに対し(肺の浸出液中ではIFN-gやTNFが高値)、IL-21は形質細胞など液性免疫を駆動している様子がうかがえた。後者に関連して、脾臓ではT細胞帯の拡大、IgD^+細胞の消失、替わってPNA^+細胞の出現が見られた。末梢血中のIg値・自己抗体値も上昇していた。従って病初期においては肺の細気管支血管周囲束にCD4+T細胞が浸潤し、後期になると肺胞腔が顆粒状滲出物で満たされて、ヒトの肺胞タンパク症様の病理像を呈する(滲出物はSPA^+SUDANIII^+であり、肺胞タンパク症の定義に合致する)。最終的にマウスは全身性炎症反応(SIRS)と呼吸不全により死亡する。以上の所見に基づき、ナイーヴなCD4+T細胞においてサイトカイン発現が抑制され、静止状態を保つためには、Runx1転写因子が必須の役割を果たしていることが明らかになった。