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転写因子による細胞系列の決定および維持の染色体制御機構

转录因子对细胞谱系决定和维持的染色体控制机制

基本信息

批准号：
16043263
负责人：
宮武昌一郎
金额：
$ 3.78万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16043263/
关键词：
発生・分化免疫学サイトカイン T細胞転写因子

项目摘要

計画の中で、マスターレギュレーターにより誘導された染色体構造の変化は、DNA複製をはじめとする細胞増殖サイクルに影響を与えるか、という問題について成果が得られた。哺乳動物などの高等多細胞生物では複製開始点について、共通配列が存在せず、エピジェネティカルな染色体構造が、その選択に重要であるという仮説が提示されている。ヘルパーT細胞サブセットの分化は、ピストン修飾やDNAメチル化などのエピジェネティカルな染色体構造変化をともなう。このようなエピジェネティカルな染色体構造と複製制御との関係を解析するため、まず複製開始点をIL-4/IL-13ローカスで探索した。その結果IL-13遺伝子下流に複製開始点oriIL-13を同定した。oriIL-13はTh1/Th2の両サブセットに存在し、H3ヒストンのアセチル化およびジメチル化の修飾による影響を受けないことが明らかとなった。さらにTh2特異的なサイトカインの発現に重要である、保存された遺伝子間領域CNS-1が、oriIL-13の選択に重要であること、またCNS-1の欠失が、ピストン修飾にも影響を与えないことから、ヒストン修飾を介さずに遺伝子発現量を制御すると考えられた。すなわち複製開始点の選択とTh2サイトカインIL-4およびIL-13の発現量の制御にCNS-1領域は重要であるが、共にヒストンの修飾(H3K9/K14のアセチル化とH3K4のジメチル化)を介さず、他のメカニズムを考える必要がある。この成果は現在投稿中である。In vitroで分化させたエフェクターT細胞をマウスに移入することで誘導されるメモリーTh2細胞において、IL-4産生能、またCNS-1欠失による発現量の減少は維持された。しかし、IFNγの産生活性も誘導される細胞群がかなり検出され、メモリー細胞誘導過程でIFNγ産生の抑制がかからなくなる可能性が示唆された。

In the middle of the project, the chromosome structure and DNA replication were induced, and the results were obtained. Mammals and higher multicellular organisms are suggested to have replication initiation points, common alignment, chromosome structure, and selection. T-cell differentiation, DNA modification, chromosome structure modification, etc. The relationship between chromosome structure and replication control was analyzed and the replication start point of IL-4/IL-13 was explored. IL-13 gene downstream replication start point orii OriIL-13 is affected by the presence of Th1/Th2 and the modification of H3. In addition, Th2-specific gene expression is important to preserve and control gene expression in CNS-1 and oriIL-13. The selection and control of the production of IL-4 and IL-13 in CNS-1 domain are important and necessary for the modification of H3K9/K14 (H3K4). The results are now published in the journal. In vitro differentiation, IL-4 production and CNS-1 depletion in T cells induced by migration, decreased expression of IL-4 in Th2 cells maintained. The possibility of IFNγ production inhibition during cell induction was demonstrated.