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心血管リモデリングに関わる転写因子KLF5の分子機能とin vivoにおける意義

转录因子KLF5参与心血管重塑的分子功能及体内意义

基本信息

批准号：
03J11786
负责人：
武田憲文
金额：
$ 2.11万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

我々の研究グループでは、生体組織の三次元構築の変化に中心的役割を果たすZn-finger型転写因子KLF5を分離同定した。KLF5遺伝子欠損マウスでは、動脈硬化病変やアンジオテンシンIIによる心臓肥大や線維化、肉芽形成、腫瘍血管新生等の反応が著明に低下していることが明らかとなった。1.KLF5抑制薬Am80の粥状硬化・脂肪肝への作用KLF5抑制薬Am80を粥状硬化モデルマウスApo-E欠損マウスに投与したところ、大動脈洞部および大動脈表面の粥状硬化巣を有意に抑制した。マクロファージに対する影響を検討したところ、主要なスカベンジャー受容体であるCD36,SR-Aの発現を抑制し、腹啌マクロファージの酸化LDL負荷後の泡沫化を抑制した。この作用は、Am80がIL-6誘導を減弱させることが一要因であり、Am80でのこれらの減弱効果はIL-6を外投与することで軽減された。実際に投与マウスの血中IL-6値は有意に低下しており、免疫組織学的検討でも同様に粥状硬化部位でのIL-6発現量は有意に低下していた。CD36遺伝子のプロモーターを用いてルシフェラーゼ活性を検討したところ、Am80は転写レベルでも抑制機序を発揮していることが明らかとなった。また肥満モデルであるleptin欠損マウスへのAm80を投与したところ、脂肪肝(肝機能異常および病理)を軽減させた。Am80投与でインスリン抵抗性は改善され、gene arrayを用いた検討では、肝臓での数種のlipogenic genesの発現を低下させた。2.PDGFR抑制薬の抗動脈硬化作用KLF5の標的遺伝子としてPDGF-Aを同定し、これが動脈硬化や線維化に強く関与しているものと考えられる。各病態におけるPDGFの役割を再検討するため、我々はPDGF受容体拮抗薬(imatinib)を用いた実験を行った。アンジオテンシンII負荷では心肥大は抑制されなかったが、間質の線維化が抑制された。線維芽細胞を用いたIn vitroでの検討では、imatinibはPDGF受容体のリン酸化を抑制するとともに、アンジオテンシンII投与後にリン酸化されるablをも抑制していることが明らかとなった。3.各組織におけるKLF5の役割の検討平滑筋の形質転換における転写因子カスケードの検討からKLF5を分離同定したが、その欠損マウスを用いた検討から、KLF5は動脈硬化のみならず心肥大や脂肪分化にも重要な役割を有すること明らかとなった。Cre-LoxP技術を用いた組織特異的な欠損マウス(コンディショナルマウス)を作成し交配を開始した。

In this paper, we study the separation and identification of Zn-finger type factor KLF5 in the three-dimensional structure of biological tissue. KLF5 gene damage is caused by atherosclerosis, cardiac hypertrophy, vascular maintenance, granulation, tumor angiogenesis, etc. 1. The effect of KLF5 on inhibiting the atherosclerosis and fatty liver of drug Am 80 KLF5 inhibits the atherosclerosis and fatty liver of drug Am80 and contributes to the loss of Apo-E. It intentionally suppresses the atherosclerosis in the aortic cavity and the aortic surface. The main reason for this is that the development of CD36,SR-A and the foaming of acidified LDL are suppressed. This effect is mainly due to the attenuation of IL-6 induced by Am80 and the attenuation of IL-6 induced by Am80. IL-6 levels in the blood were intentionally lower than those in the control group, and IL-6 levels in the sclerosing sites were intentionally lower than those in the control group. CD36 is a new type of anti-virus, anti-virus, anti- The liver function is abnormal and pathological. Am80 cast and gene resistance was improved, gene array was used, and the development of several lipogenic genes was reduced. 2. PDGFR Inhibitory Effect on Atherosclerosis KLF5 Target Gene and PDGF-A Expression are Related to Atherosclerosis and Linear Maintenance. The PDGF receptor antagonist (imatinib) was used in various pathological conditions. In the case of the second load, the hypertrophy of the heart is inhibited, and the linear maintenance of the interstitial is inhibited. In vitro, imatinib inhibits PDGF receptor acidification, and in vitro, imatinib inhibits PDGF receptor acidification. 3. KLF5 is used to isolate and isolate the tissue from the tissue. KLF5 is used to isolate and isolate the tissue from the tissue. Cre-LoxP technology is used to create a mating process that is tissue-specific.