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血管平滑筋細胞の老化における尿毒症毒素の役割

尿毒症毒素在血管平滑肌细胞衰老中的作用

基本信息

批准号：
10F00122
负责人：
高橋雅英
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10F00122/
关键词：
chronic kidney disease uremic toxin indoxyl sulfate cellular senescence oxidative stress vascular smooth muscle cells atherosclerosis hypertension cell senescence vascular smooth muscle cell aging

项目摘要

慢性腎不全の合併症の1つに動脈硬化が存在するが、その原因の1つとして、腎機能の低下に伴って血中に蓄積されるインドキシル硫酸(indoxyl sulfate,IS)が関わっている事が明らかとなっている。しかし、ISがどのようなメカニズムで動脈硬化を導いているのか未解明な部分が多いのが現状である。近年、様々な病態の発症に組織の細胞性老化の関与が明らかとなっている事から、我々は慢性腎不全時に発症する動脈硬化について血管平滑筋細胞に焦点を当て、ISが細胞性老化を導くのか解析を行った。細胞性老化の指標として、老化マーカーである、SA-βgalの活性化、p53、p21、p16、Rb、prelamin Aの発現量の変化に注目した。結果として、ISはヒト大動脈血管平滑筋細胞において、時間依存的及び濃度依存的にp53とp21のmRNAとタンパク質の発現量を促進させたが、p16、Rbの変化が認められなかった。ISは時間依存的にSA-β-galの活性化を増加させた。ISによる、SA-β-galの活性化やp53とp21のmRNAとタンパク質の発現誘導は抗酸化物質であるNACかp53の阻害剤であるPFTα添加により抑制された。また、ISはprelamin Aの発現量を促進させたが、FACE1の発現量を低下させた。これらの発現量の変化はNAC添加により抑制された。さらに、免疫組織染色法により、ISは高血圧ラットの大動脈における、prelamin A、活性酸素マーカーである8-OHdGとMDAの発現量を増加させた。結論として、ISによる活性酸素の産生がSA-β-galの活性化、p53、p21、prelamin AとFACE1の発現量を共に変化させ、血管平滑筋細胞の老化を促進した。以上より、ISは活性酸素の産生を介して血管平滑筋細胞の細胞性老化を導くことで慢性腎不全時おける動脈硬化を発症させることが示唆された。

Chronic renal insufficiency is a complication of arteriosclerosis, the cause of which is the existence of arteriosclerosis, and the low renal function is associated with the accumulation of sulfuric acid in the blood. sulfate, IS) が关わっている事が明らかとなっている.しかし、ISがどのようなメカニズムでArteriosclerosis をguidance いているのかUnexplained part が多いのがcurrent situation である. In recent years, the relationship between 様々なmorbid disease, cellular aging of tissues and が明らかとなっている事から, I々はchronic renal insufficiencyに発 syndrome, arteriosclerosis, vascular smooth tendon cells, focus, IS, cellular aging, guidance, analysis, and action. Indicators of cellular aging include aging indicators, activation of SA-βgal, p53, p21, p16, Rb, and prelamin A. Results: として, IS はヒトAortic smooth tendon cells において, time-dependent and びconcentration-dependent にp53とp 21のmRNA とタンパクquality の発现quantity させたが, p16, Rb の変化が知められなかった. The time-dependent activation of SA-β-gal in IS is also increased. ISによる、SA-β-galのactivationやp53とp21のmRNAとタンパク性の発appear Inducing and anti-acidification substances, NAC and p53 inhibitors, and adding PFTα to inhibit it.また、ISはprelamin Aの発现quantityをpromoteさせたが、FACE1の発现quantityをlowerさせた. The amount of NAC added to the current amount of NAC is suppressed.さらに, immunohistostaining method により, IS は high blood pressure ラットの aorta における, prelamin A. The active acid molecule is 8-OHdG and MDA. Conclusion: It is responsible for the production and activation of SA-β-gal, the activation of p53, p21, prelamin A and FACE1, and the promotion of aging of vascular smooth tendon cells. The above-mentioned factors include the production of active acid and the induction of cellular aging of vascular smooth tendon cells and the prevention of arteriosclerosis and chronic renal insufficiency.