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がんの線維化におけるMeflinの機能解析と新規治療法の開発研究

Meflin 在癌症纤维化中的功能分析和新疗法的研究

基本信息

批准号：
20H03467
负责人：
高橋雅英
金额：
$ 11.4万
依托单位：
Fujita Health University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

膵がんにおいて、がん関連線維芽細胞（Cancer-associated fibroblasts; CAF）を枯渇させたり、あるいはその増殖を抑制することによる治療の試みは、マウスや患者において成功しなかった。その原因の１つに、CAFには腫瘍抑制的CAFと腫瘍促進的CAF（それぞれrCAFとpCAF）という機能が異なるCAFが存在している可能性が考えらえている。今回我々は、遺伝的および薬理学的アプローチにより、rCAF特異的マーカーであるグリコシルホスファチジルイノシトールアンカー型細胞表面タンパク質MeflinをCAFに発現誘導すると、マウス膵がんの化学療法感受性が改善することを示した。まず、ケミカルライブラリーのスクリーニングにより、合成非天然型レチノイドであるAm80が、CAFにおけるMeflinの発現を効果的に誘導することができる試薬であることを明らかにした。膵がんモデルマウスへのAm80の投与により、CAFにおけるMeflinの発現が増強するとともに、腫瘍血管面積の増加や腫瘍内薬物送達の増加を見られ、化学療法に対する膵がんの感受性が改善された。メカニズム的には、Meflinはリシルオキシダーゼと相互作用してそのコラーゲン架橋活性を阻害することにより、腫瘍微小環境における組織硬化の抑制に関与していた。これらのデータは、CAFのheterogeneityを調節することが膵がん治療の戦略になることを示唆した。

Cancer-associated fibroblasts (CAF) are successfully treated with anti-inflammatory drugs and anti-inflammatory drugs. CAF is a tumor-inhibiting CAF and a tumor-promoting CAF. In response to this question, we found that the expression of p-meflin on the surface of rCAF-specific cells was induced by p-meflin, and that the expression of p-meflin was improved by p-meflin. In addition, the production of Meflin in the form of synthetic non-natural drugs such as Ames 80 and CAF is also an important factor in the production of Meflin. The presence of Meflin in the CAF increased, the vascular area of the tumor increased, the drug delivery in the tumor increased, and the sensitivity to chemotherapy improved. Meflin is involved in the inhibition of tissue sclerosis in micro-environment due to its interaction with other tissues. The heterogeneity of CAF is regulated by the treatment strategy.