Girdinファミリー分子の機能と精神神経疾患・がんの病態形成における役割

細胞がエンドサイトーシスにおいてカーゴを取り込むためには、まず細胞膜が内側にくびれ、その後膜小胞として細胞膜と遊離する必要がある。細胞膜の遊離に重要な働きをする分子としてdynamin GTPase（以下dynamin）が知られているが、今回、私達はdynaminの新規結合分子としてGirdinを同定した。Girdinはアクチン結合タンパク質であり、今回の生化学的解析によりGirdinがdynaminと直接結合し、dynaminのGTPase活性を上昇させることを明らかにした。Girdinのdynaminに対する結合の責任ドメインはGirdinのN末端ドメインであり、同ドメインを介したdynamin/Girdin間の結合が膜小胞の切断に重要な働きをすることを明らかにした。以前の研究により、Girdinは上皮増殖因子受容体（epidermal growth factor receptor、以下EGFR）と結合することが明らかにされている。今回の検討によりGirdinのN末端ドメインがEGFRと結合するとdynamin/Girdinの複合体形成が競合的に阻害され、従ってdynaminの活性が上昇せず、結果的に膜小胞の切断が抑制されることを明らかにした。これと同様の機構でインテグリンを含む膜小胞の切断もGirdinは制御することができない。一方、トランスフェリン受容体やE-cadherin等のカーゴを含む膜小胞の場合、Girdinはこれらのカーゴと結合せず、従ってdynamin/Girdin複合体が形成されることで膜小胞の切断が促進されることを明らかにした。上記の研究結果は、今まで推定されているアダプター分子群による選別とは別の選択的エンドサイトーシスのしくみがあることを示しており、細胞の種類や状況に特異的な細胞活動や機能に重要であると考えている。

細胞がエンドサイトーシスにおいてカーゴを取り込むためには、まず細胞膜が内側にくびれ、その後膜小胞として細胞膜と遊離する必要がある。細胞膜の遊離に重要な働きをする分子としてdynamin GTPase（以下dynamin）が知られているが、今回、私達はdynaminの新規結合分子としてGirdinを同定した。Girdinはアクチン結合タンパク質であり、今回の生化学的解析によりGirdinがdynaminと直接結合し、dynaminのGTPase活性を上昇させることを明らかにした。Girdinのdynaminに対する結合の責任ドメインはGirdinのN末端ドメインであり、同ドメインを介したdynamin/Girdin間の結合が膜小胞の切断に重要な働きをすることを明らかにした。以前の研究により、Girdinは上皮増殖因子受容体（epidermal growth factor receptor、以下EGFR）と結合することが明らかにされている。今回の検討によりGirdinのN末端ドメインがEGFRと結合するとdynamin/Girdinの複合体形成が競合的に阻害され、従ってdynaminの活性が上昇せず、結果的に膜小胞の切断が抑制されることを明らかにした。これと同様の機構でインテグリンを含む膜小胞の切断もGirdinは制御することができない。一方、トランスフェリン受容体やE-cadherin等のカーゴを含む膜小胞の場合、Girdinはこれらのカーゴと結合せず、従ってdynamin/Girdin複合体が形成されることで膜小胞の切断が促進されることを明らかにした。上記の研究結果は、今まで推定されているアダプター分子群による選別とは別の選択的エンドサイトーシスのしくみがあることを示しており、細胞の種類や状況に特異的な細胞活動や機能に重要であると考えている。