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自己免疫性関節炎を自然発症するマウスモデルの確立とその解析

小鼠自发免疫性关节炎模型的建立及分析

基本信息

批准号：
09877071
负责人：
坂口志文
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

我々の維持している正常BALB/cマウスのコロニー中に関節腫張のみられるマウスを発見し、関節炎を自然発症するマウス系統を確立した。現在までに10世代を維持した結果、その遺伝形式は常染色体劣性であり、通常の飼育環境では、その遺伝的浸透率は100%であった。このマウス系統をSPF化したところ、発症頻度が低下し、関節炎発症に何らかの環境因子の関与が示唆された。この関節炎は、ひとの臥と酷似して、前後肢大小関節が対称的に関節腫張を起こし、病理学的にもパンヌスの出現から関節軟骨、骨の破壊に慢性的に進行する炎症性関節破壊であり、最終的に関節硬直に至る。血中に、高力価のリュウマチ因子、関節に特異的であるII型コラーゲンに対する自己抗体、また高ガンマグロブリン血症が高頻度に出現する点でも、ひとの臥と酷似している。この関節炎は、関節炎発症マウスの牌臓T細胞の移入によって正常BALB/cヌードマウスに養子移入できた。すなわち、この関節炎は自己反応性T細胞によって媒介される自己免疫病である。さらにC57BL/6と交配し、マイクロサテライトマッピングによって原因遺伝子の染色体上の位置を検索したところ単一部位にマッピングできた。現在・野生マウスMus musculus castancusと交配し、N2世代についてより詳細なマッピングを行ない現在原因遺伝子の位置クローニングを目指している。平行して行なっている免疫学的解析においては、関節炎発症マウスの骨髄細胞から成熟T細胞を除去後scidマウスに移入したところ、全例関節炎を発症した。即ちこの関節炎モデルでは、自己反応性T細胞を活性化する原因が関節抗原側ではなく、自己反応性T細胞の側(クローン排除等の制御機構)の異常にある可能性が示唆された。今後、疾患原因遺伝子の同定・解析により関節炎発症の分子的基礎を解明する計画である。

I 々の maintain している normal BALB/c マウスのコロニーに in section masato swollen zhang のみられるマウスを発 see し, masato inflammation を natural 発 disease するマウスを establish した. Now までにを 10 generations maintain した results, その heritage 伝 form は autosomal recessive であり feeding and breeding environment, usually のでは, その but 伝 100% penetration rate はであった. このマウス system を SPF したところ, 発 low frequency がし, masato section inflammation 発に what らかの environmental factors の masato and が in stopping された. この masato section は, ひとの lie と resembles して section, and the size of the front and hind legs, masato が says the seaborne に masato section zhang を swollen up こし, pathology of にもパンヌスの appear から masato section of cartilage and bone の壊にに of chronic する inflammatory masato section broken 壊であり, eventually に masato section hard に to る straight. Blood に, colliers 価のリュウマチ factor, masato に specific である II コラーゲンにす seaborne antibodies, まる himself high たガンマグロブリン disease が appear high frequency にする point でも, ひとの lie と resembles している. この masato section inflammation は, masato section inflammation 発マウスの brand perforatien T cells の move によって normal BALB/c ヌードマウスに adopted into できた. Youdaoplaceholder0, <s:1> arthritis, 応 self-anti応 T cell によって vector される self-immune disease である. さらに C57BL / 6 とし, mating マイクロサテライトマッピングによって reason heritage 伝のの locus on a chromosome location を検 cable したところに単 area マッピングできた. Now, wild マウス Mus musculus castancus とし mating, N2 generation についてより detailed なマッピングを line ない reason but now 伝の location クローニングを refers している. Line parallel してなっている immunological analytical においては, masato section inflammation 発マウスの bone marrow cells から mature T cells after を remove scid マウスに move したところ, all cases of masato inflammation を発 disease した. Namely ちこの masato section inflammation モデルではを activeness, the 応 on T cells する reason が masato lateral section antigen ではなくの side, the 応 on T cells (クローン exclude の imperial institutions) such as abnormal のにあがる possibility in stopping された. In the future, the causes of the disease will be determined together, and the basic molecular basis for analyzing the pathogenesis of によ arthritis will be clarified through the する plan である.