新規プロテインホスファターゼPGAM5によるストレスシグナル制御機構の解明

ショウジョウバエを用いた解析により、dPGAM5がホスファターゼ活性依存的にキノコ体における熱ショックストレス誘導性アポトーシスを抑制することで、熱ショックストレスに対する個体の保護に働くことを見いだした。また、dPGAM5の下流の一部の経路としてDASK1-Dp38経路、およびDTRAF1-DMEKK1-Dp38経路が機能している可能性を示した。以上の結果は、PGAM5がストレス応答において機能する分子であることを明確に示したものである。また、dPGAM5は少なくとも複眼特異的に過剰発現させると、アポトーシスを誘導する活性を持つことを明らかにした。これもひとつの下流の経路として、Dp38経路を介した応答である可能性が考えられた。一方、PGAM5はミトコンドリアに局在することから、ミトコンドリアの障害とdPGAM5のストレス応答における機能との関連が注目される。近年、ヒトの疾患モデルとしてもショウジョウバエが重用されており、パーキンソン病の原因遺伝子の一つであるPINK1のショウジョウバエオルソログの変異個体は、ミトコンドリアの変性がおもな原因と考えられる運動機能や寿命の低下を示し、PINK1がミトコンドリアの品質管理機構において重要な役割を担うことを示す重要な論拠とされている。興味深いことに、dPGAM5の欠損がPIMK1欠損による表現型を回復させることを私が作製したdPGAM5欠失ショウジョウバエを用いることにより見いだしたことから、PGAM5がヒト神経変性疾患の増悪因子として関与するとともに、ミトコンドリアの品質管理にも関わることが示唆された。このように、dPGAM5はストレスに応じて細胞を保護する働きを担うと同時に、細胞死やミトコンドリア変性、ヒト疾患の増悪を引き起こすなど、細胞を傷害させる働きも担い、細胞種や状況に応じた細胞応答を引き起こすことが予想された。

ショウジョウバエを用いた解析により、dPGAM5がホスファターゼ活性依存的にキノコ体における熱ショックストレス誘導性アポトーシスを抑制することで、熱ショックストレスに対する個体の保護に働くことを見いだした。また、dPGAM5の下流の一部の経路としてDASK1-Dp38経路、およびDTRAF1-DMEKK1-Dp38経路が機能している可能性を示した。以上の結果は、PGAM5がストレス応答において機能する分子であることを明確に示したものである。また、dPGAM5は少なくとも複眼特異的に過剰発現させると、アポトーシスを誘導する活性を持つことを明らかにした。これもひとつの下流の経路として、Dp38経路を介した応答である可能性が考えられた。一方、PGAM5はミトコンドリアに局在することから、ミトコンドリアの障害とdPGAM5のストレス応答における機能との関連が注目される。近年、ヒトの疾患モデルとしてもショウジョウバエが重用されており、パーキンソン病の原因遺伝子の一つであるPINK1のショウジョウバエオルソログの変異個体は、ミトコンドリアの変性がおもな原因と考えられる運動機能や寿命の低下を示し、PINK1がミトコンドリアの品質管理機構において重要な役割を担うことを示す重要な論拠とされている。興味深いことに、dPGAM5の欠損がPIMK1欠損による表現型を回復させることを私が作製したdPGAM5欠失ショウジョウバエを用いることにより見いだしたことから、PGAM5がヒト神経変性疾患の増悪因子として関与するとともに、ミトコンドリアの品質管理にも関わることが示唆された。このように、dPGAM5はストレスに応じて細胞を保護する働きを担うと同時に、細胞死やミトコンドリア変性、ヒト疾患の増悪を引き起こすなど、細胞を傷害させる働きも担い、細胞種や状況に応じた細胞応答を引き起こすことが予想された。