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膵星細胞における小胞体ストレス応答の解明と膵疾患に対する新規治療標的としての応用

胰腺星状细胞内质网应激反应的阐明及其作为胰腺疾病新治疗靶点的应用

基本信息

批准号：
26461035
负责人：
五十嵐久人
金额：
$ 3万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-26461035/
关键词：
膵星細胞小胞体ストレスアポトーシス α-SMA 分子シャペロン CHOP PERK eIF2α

项目摘要

膵臓の間質に存在する膵星細胞は、線維化を病理学的特徴とする慢性膵炎や膵臓癌において病態進展の中心的役割を果たすことが報告され、新規治療標的として注目されている。本研究では、膵星細胞における小胞体ストレス応答を明らかにするとともに、それを介した慢性膵炎・膵癌の病態進展を抑制し得る新規治療法の開発を行う。昨年まで膵星細胞における小胞体ストレス応答のメカニズムを明らかにするため、Wistar ratより単離した膵星細胞を用いThapsigarginは細胞増殖能を濃度依存性に抑制させ、アポトーシスが促進されることを明らかにした。その機序はPERK、eIF2α経路のリン酸化が促進されていること、それと同時に、分子シャペロン(Grp78, Grp94)、転写因子であるATF4、アポトーシス誘導因子であるCHOPの発現が濃度依存性に上昇することを遺伝子レベル(リアルタイムPCR)、蛋白レベル（Western blot）で証明した。本年では、膵星細胞の活性化のマーカーであるα-SMA、膵星細胞が産生する細胞外基質（Ⅰ型コラーゲン、fibronectin）、および線維化促進因子であるTGF-βの発現（遺伝子、蛋白）が、Thapsigargin投与により濃度依存性に抑制されることを証明し、膵星細胞においてもThapsigargin誘導性に小胞体ストレス応答が惹起され、その結果、細胞固有機能は抑制されることを明らかにした。そして、PERKリン酸化阻害薬であるGSK2606414投与により、上述したThapsigargin誘導性の小胞体ストレス応答が阻害されることも合わせて明らかにした。

The presence of astrocytes in the stroma, the pathological characteristics of astrocytes, chronic inflammation and cancer, and the effects of pathological progression are reported and new treatment targets are noted. This study aims to develop new therapies for the prevention and treatment of chronic inflammation and cancer. In the past year, the growth rate of small cells was significantly inhibited by Thapsigargin, which was used to stimulate the growth of small cells. The mechanisms include PERK, eIF2 α pathway acidification, simultaneous activation, molecular selection (Grp78, Grp94), transcription factor ATF4, activation factor CHOP, concentration-dependent increase in protein expression (PCR), and Western blot. This year, α-SMA and astrocytes produce extracellular matrix.(Type I protein, fibronectin), Thapsigargin, Thapsigargin, Thapsigargin, Cell intrinsic function is inhibited. GSK2606414 is the inhibitor of THAPSIGARGIN.