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膵星細胞における小胞体ストレス応答の解明と膵疾患に対する新規治療標的としての応用

胰腺星状细胞内质网应激反应的阐明及其作为胰腺疾病新治疗靶点的应用

基本信息

批准号：
26461035
负责人：
五十嵐久人
金额：
$ 3万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-26461035/
关键词：
膵星細胞小胞体ストレスアポトーシス α-SMA 分子シャペロン CHOP PERK eIF2α

项目摘要

膵臓の間質に存在する膵星細胞は、線維化を病理学的特徴とする慢性膵炎や膵臓癌において病態進展の中心的役割を果たすことが報告され、新規治療標的として注目されている。本研究では、膵星細胞における小胞体ストレス応答を明らかにするとともに、それを介した慢性膵炎・膵癌の病態進展を抑制し得る新規治療法の開発を行う。昨年まで膵星細胞における小胞体ストレス応答のメカニズムを明らかにするため、Wistar ratより単離した膵星細胞を用いThapsigarginは細胞増殖能を濃度依存性に抑制させ、アポトーシスが促進されることを明らかにした。その機序はPERK、eIF2α経路のリン酸化が促進されていること、それと同時に、分子シャペロン(Grp78, Grp94)、転写因子であるATF4、アポトーシス誘導因子であるCHOPの発現が濃度依存性に上昇することを遺伝子レベル(リアルタイムPCR)、蛋白レベル（Western blot）で証明した。本年では、膵星細胞の活性化のマーカーであるα-SMA、膵星細胞が産生する細胞外基質（Ⅰ型コラーゲン、fibronectin）、および線維化促進因子であるTGF-βの発現（遺伝子、蛋白）が、Thapsigargin投与により濃度依存性に抑制されることを証明し、膵星細胞においてもThapsigargin誘導性に小胞体ストレス応答が惹起され、その結果、細胞固有機能は抑制されることを明らかにした。そして、PERKリン酸化阻害薬であるGSK2606414投与により、上述したThapsigargin誘導性の小胞体ストレス応答が阻害されることも合わせて明らかにした。

There are some special features of pathology, such as chronic inflammation, cancer, cancer, disease progression, medical treatment, and new treatment. In this study, the microsomal cells were tested, and the new rules and regulations were introduced to prevent the progression of chronic inflammatory disease. Last year, Wistar rat cells were isolated from small cells, and Thapsigargin cells were used to inhibit cell growth and promote cell growth. The sequence of PERK, eIF2 α pathway acidification promotes the expression of DNA fragments, simultaneous activation of DNA, Grp78 (Grp94), writing factors (ATF4), response factors (ATF4), response factors (PCR) and protein profile (Western blot). This year, the activation of cell cycle, the production of extracellular motif (type I, extracellular base, fibronectin), the promotion factor of cell maintenance, the activation of TGF- β, the dependence of Thapsigargin on temperature, the inhibition of cell cycle, the degree of dependence, the inhibition of cell cycle, the degree of dependence, the inhibition of cell cycle, the degree of dependence of Thapsigargin, the degree of dependence, and the degree of dependence. The response of the cell cycle to the Thapsigargin sexual microsomal response is to cause confusion, the results of the test, and the inherent mechanism of the cell to inhibit the inhibition of the disease. Acid treatment, PERK acid treatment, acid