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膵星細胞における小胞体ストレス応答の解明と膵疾患に対する新規治療標的としての応用

胰腺星状细胞内质网应激反应的阐明及其作为胰腺疾病新治疗靶点的应用

基本信息

批准号：
26461035
负责人：
五十嵐久人
金额：
$ 3万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-26461035/
关键词：
膵星細胞小胞体ストレスアポトーシス α-SMA 分子シャペロン CHOP PERK eIF2α

项目摘要

膵臓の間質に存在する膵星細胞は、線維化を病理学的特徴とする慢性膵炎や膵臓癌において病態進展の中心的役割を果たすことが報告され、新規治療標的として注目されている。本研究では、膵星細胞における小胞体ストレス応答を明らかにするとともに、それを介した慢性膵炎・膵癌の病態進展を抑制し得る新規治療法の開発を行う。昨年まで膵星細胞における小胞体ストレス応答のメカニズムを明らかにするため、Wistar ratより単離した膵星細胞を用いThapsigarginは細胞増殖能を濃度依存性に抑制させ、アポトーシスが促進されることを明らかにした。その機序はPERK、eIF2α経路のリン酸化が促進されていること、それと同時に、分子シャペロン(Grp78, Grp94)、転写因子であるATF4、アポトーシス誘導因子であるCHOPの発現が濃度依存性に上昇することを遺伝子レベル(リアルタイムPCR)、蛋白レベル（Western blot）で証明した。本年では、膵星細胞の活性化のマーカーであるα-SMA、膵星細胞が産生する細胞外基質（Ⅰ型コラーゲン、fibronectin）、および線維化促進因子であるTGF-βの発現（遺伝子、蛋白）が、Thapsigargin投与により濃度依存性に抑制されることを証明し、膵星細胞においてもThapsigargin誘導性に小胞体ストレス応答が惹起され、その結果、細胞固有機能は抑制されることを明らかにした。そして、PERKリン酸化阻害薬であるGSK2606414投与により、上述したThapsigargin誘導性の小胞体ストレス応答が阻害されることも合わせて明らかにした。

The presence of astrocytes in the interstitium and the pathological characteristics of linear dimensionalization are the pathological characteristics of chronic inflammation and cancer. The results of the disease progression center are reported, and the new treatment targets are focused on. This study is based on the results of this study: This is a new treatment method that can be used to suppress the pathological progression of chronic arthritis and cancer. Yesterday's Wistar Rat isolated cells can be inhibited by Thapsigargin in a concentration-dependent manner, and can be promoted by using Thapsigargin.そのMechanical sequence PERK, eIF2α 経路のリン acidification が promotion されていること, それとsimultaneous に, molecule シャペロン (Grp78, Grp94), ATF4, ATF4, ATF-inducing factor CHOP CHOP concentration Dependence rises することを漝子レベル (リアルタイムPCR), protein レベル (Western blot) is not proved. This year's activation of star cells, activation of α-SMA, and production of extracellular matrix by star cells (Type I コラーゲン, fibronectin), Thap Concentration-dependent inhibition of sigargin administration has been proven, and star cells have been proven Thapsigar Gin-induced small cell body ストレス応respond が cause され, その result, inhibit the inherent function of the cell されることを明らかにした.そして, PERK リン acidification inhibitor 薬であるGSK2606414 investment により, the above したTha The psigargin-induced small cell body is blocked and blocked.