TRPA1チャネルのカフェインに対する応答の質的種間差異に基づく活性化機構の解明

基于对咖啡因反应的定性种间差异阐明 TRPA1 通道的激活机制

基本信息

  • 批准号:
    21659053
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.92万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2009 至 2010
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

先に、マウスとヒトのTRPA1チャネルが、カフェイン投与に対し、それぞれ活性化と抑制という真逆の応答を示すことを見いだした。TRPA1チャネルの活性化機構の解明の第一歩として、質的種間差異の構造基盤の同定を試みた。大きな領域をswapした分子キメラの解析から開始し、予想に反し、N末端細胞内領域が鍵を握ることを、まず明らかにした。さらに、より細かい分子キメラを多数作成し、応答の性質を決定する重要な部位がアミノ酸残基の230番目と254番目の間にあることを最終的に明らかにした。今年度、この領域にあるマウスとヒトで異なる14個のアミノ酸残基の網羅的変異体を、二重変異体も含めて作成し、それらの機能解析を行った。その結果、マウスTRPA1のMet268のみをヒトTRPA1のアミノ酸残基であるProに置き換えた一アミノ酸点変異体Met268Proでは、カフェインが抑制作用を示すようになることを観察した。一方、ヒトTRPA1に逆の変異を導入したPro267Met変異体では、抑制応答の活性化応答への転換は見られなかった。これらの実験結果から、まず、Met268が、カフェインによるマウスTRPA1の活性化応答に寄与する重要な構造基盤であることが確定した。また、抑制作用と活性化作用が同じ構造基盤に基づく単純な逆現象というわけではなく、例えば、カフェインによる抑制現象は、マウスとヒトのTRPA1で共通に見られるものであり、マウスでは、Met268を介した活性化現象が、抑制現象を上回って起きているということが想定された。マウス254/255ヒト等のキメラで観察された、活性化と抑制を含む2相性の応答は、この仮説を支持するものである。
に first, マ ウ ス と ヒ ト の TRPA1 was チ ャ ネ ル が, カ フ ェ イ ン cast with に し, seaborne そ れ ぞ れ activeness と inhibit と い う really inverse の 応 answer を shown す こ と を see い だ し た. TRPA1チャネ <s:1> <s:1> activation mechanism <e:1> clarification of the first step と て て, interspecific differences in quality <s:1> structural substrate <e:1> determination を test みた. Big き な field を swap し た molecular キ メ ラ の parsing か ら start し, to want to に し field, N terminal cell が key を grip る こ と を, ま ず Ming ら か に し た. さ ら に, よ り fine か い molecular キ メ ラ を most consummate し, 応 answer の を decided す る important part な が ア ミ ノ acid residues の 230's yard と 254 times between の に あ る こ と を eventually に Ming ら か に し た. This year, こ の field に あ る マ ウ ス と ヒ ト で different な る 14 の ア ミ ノ acid residues の snare the variations of variant を, double - foreign も め て し, consummate そ れ ら の line function analytical を っ た. そ の results, マ ウ ス TRPA1 was の Met268 の み を ヒ ト TRPA1 was の ア ミ ノ acid residues で あ る Pro に buy き in え た a ア ミ ノ acid point - variant Met268Pro で は, カ フ ェ イ ン が を inhibition role す よ う に な る こ と を 観 examine し た. One party, ヒ ト TRPA1 was に inverse の - different を import し た Pro267Met - variant で は, restrain activity of 応 answer の 応 answer へ の planning in は see ら れ な か っ た. こ れ ら の be 験 results か ら, ま ず, Met268 が, カ フ ェ イ ン に よ る マ ウ ス TRPA1 was の activeness 応 answer に send and す る important な structure substrate で あ る こ と が determine し た. ま た, inhibition と activeness が with じ tectonic base plate に base づ く 単 pure な inverse phenomenon と い う わ け で は な く, example え ば, カ フ ェ イ ン に よ る inhibition phenomena は, マ ウ ス と ヒ ト の TRPA1 was common で に see ら れ る も の で あ り, マ ウ ス で は, Met268 を interface し た activity phenomenon が, inhibition phenomena を last time っ て up き て い Youdaoplaceholder0 ると う う とが とが want to determine された. マ ウ ス 254/255 ヒ ト etc. の キ メ ラ で 観 examine さ れ た, activeness と inhibit を む 2 phase の 応 answer は, こ の 仮 says を support す る も の で あ る.

项目成果

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专利数量(0)
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    2009-12-15
  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
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  • 作者:
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