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TRPA1チャネルのカフェインに対する応答の質的種間差異に基づく活性化機構の解明

TRPA1チャネルのカフェインに対する応答の質的種間差異に基づく活性化機構の解明
基于对咖啡因反应的定性种间差异阐明 TRPA1 通道的激活机制
批准号：
21659053
负责人：
久保 義弘
金额：
$1.92万
依托单位：
National Institute for Physiological Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2009 至 2010
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659053/
关键词：
生理学神経科学生体分子蛋白質シグナル伝達

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先に、マウスとヒトのTRPA1チャネルが、カフェイン投与に対し、それぞれ活性化と抑制という真逆の応答を示すことを見いだした。TRPA1チャネルの活性化機構の解明の第一歩として、質的種間差異の構造基盤の同定を試みた。大きな領域をswapした分子キメラの解析から開始し、予想に反し、N末端細胞内領域が鍵を握ることを、まず明らかにした。さらに、より細かい分子キメラを多数作成し、応答の性質を決定する重要な部位がアミノ酸残基の230番目と254番目の間にあることを最終的に明らかにした。今年度、この領域にあるマウスとヒトで異なる14個のアミノ酸残基の網羅的変異体を、二重変異体も含めて作成し、それらの機能解析を行った。その結果、マウスTRPA1のMet268のみをヒトTRPA1のアミノ酸残基であるProに置き換えた一アミノ酸点変異体Met268Proでは、カフェインが抑制作用を示すようになることを観察した。一方、ヒトTRPA1に逆の変異を導入したPro267Met変異体では、抑制応答の活性化応答への転換は見られなかった。これらの実験結果から、まず、Met268が、カフェインによるマウスTRPA1の活性化応答に寄与する重要な構造基盤であることが確定した。また、抑制作用と活性化作用が同じ構造基盤に基づく単純な逆現象というわけではなく、例えば、カフェインによる抑制現象は、マウスとヒトのTRPA1で共通に見られるものであり、マウスでは、Met268を介した活性化現象が、抑制現象を上回って起きているということが想定された。マウス254/255ヒト等のキメラで観察された、活性化と抑制を含む2相性の応答は、この仮説を支持するものである。
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トランスポトソームの世界-膜輸送研究の源流から未来へ
转运体的世界 - 从膜转运研究的起源到未来
DOI： --
发表时间： 2011
期刊：
影响因子： --
作者： [金井好克, 竹島浩, 森泰生, 久保義弘(編著)]
通讯作者： 久保義弘(編著)
Functional and structural identification of amino acid residues of the P2X2 receptor channel critical for the voltage- and [ATP]-dependent gating
DOI： 10.1113/jphysiol.2009.182824
发表时间： 2009-12-15
期刊： JOURNAL OF PHYSIOLOGY-LONDON
影响因子： 5.5
作者： [Keceli, Batu, Kubo, Yoshihiro]
通讯作者： Kubo, Yoshihiro
Identification of the molecular determinant for the specis specific difference of the responses to caffeine between mouse and human TRPA1
小鼠和人类 TRPA1 对咖啡因反应的物种特异性差异的分子决定因素
DOI： --
发表时间： 2009
期刊：
影响因子： --
作者： [Nagatomo K, Kubo Y]
通讯作者： Kubo Y
The Met268Pro Mutation of Mouse TRPA1 Changes the Effect of Caffeine from Activation to Suppression
DOI： 10.1016/j.bpj.2010.10.014
发表时间： 2010-12-01
期刊： BIOPHYSICAL JOURNAL
影响因子： 3.4
作者： [Nagatomo, Katsuhiro, Ishii, Hiroshi, Kubo, Yoshihiro]
通讯作者： Kubo, Yoshihiro
共 6 条
    チャネルにおけるイオン透過と非典型的膜電位依存性ゲーティングのカップリングの検証
    チャネルにおけるイオン透過と非典型的膜電位依存性ゲーティングのカップリングの検証
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    膜電位-細胞長変換素子プレスチンの分子構築と動的構造変化の解析
    • 批准号：
      20056031
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
    • 资助金额：
      $5.5万
    • 财政年份：
      2008
    • 负责人：
      久保 義弘
    • 依托单位：
      National Institute for Physiological Sciences
    海外基金