Regulation von Rho-GTPasen durch Yersinia Adhäsine und translozierte Yersinia Effektoren in menschlichen Zellen

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Die pathogene Yersinia Spezies, Y. enterocolitica, Y. pseudotuberculosis und Y. pestis, translozieren Effektorproteine, sog. Yop`s (Yersinia outer proteins), in eukaryote Zielzellen und modulieren so für die Immunantwort essentielle Zellfunktionen. Für die Yops, ähnlich wie für verschiedene Effektoren von Salmonellen und Shigellen, haben sich GTP-bindende Proteine der Rho-Familie als zentrale eukaryote Zielproteine herausgestellt. Wir konnten diesbzüglich zeigen, daß YopE und YopT spezifisch die Rho-GTPasen Rac bzw. Rho inaktivieren. Da ein pathogenetisches Prinzip von Yersinia ist, die durch Interaktion mit Zellen ausgelösten Signale wieder "abzuschalten" oder zu modulieren, läßt sich annehmen, daß bereits bei Kontakt von Yersinia mit Zielzellen Rho-GTPasen stimuliert werden. Das beantragte Projekt soll daher zuerst klären, welche Rho-GTPasen durch Yersinia-Adhäsion an primäre menschliche Zielzellen, hier Endothelzellen und Makrophagen, stimuliert werden und welche Yersinia-Adhäsine daran beteiligt sind (z.B. YadA oder Inva- sin). Im Anschluß daran soll untersucht werden, wie und ob diese Rho-GTPase-Aktivitäten durch Yop`s moduliert werden, ob verschiedene Yops möglicherweise dabei zusammenarbeiten und welche Endothelzell- oder Makrophagenfunktionen dadurch ver- ändert werden. Mittelfristiges Ziel ist es, die Rolle von Rho-GTPasen für die Pathogenität von Yersinien auf molekularer Ebene besser zu verstehen und neue therapeutische und biotechnologische Konzepte zu entwickeln.