Die Bedeutung der lokalen Regulation der Interferon-Signalwege von Zellen der angeborenen Immunität in der Leber

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Zellen des angeborenen Immunsystems ("innate immunity") in der Leber spielen eine entscheidende Rolle bei der erfolgreichen Abwehr von Infektionen mit hepatotropen Viren. Eine zentrale Bedeutung kommt hierbei dem Interferon(IFN)-System zu. Ziel des Projektes ist es daher zu untersuchen, welche Faktoren die IFNAntwort in Zellen der "innate immunity" in der Leber beeinflussen und welche funktionellen Konsequenzen sich hieraus ergeben. Hierzu sollen im Mausmodell Hepatozyten, Kupfferzellen, dendritische Zellen der Leber und sinusiodale Endothelzellen isoliert und durch Typ I und II IFNe stimuliert werden. Neben der Induktion von Effektorgenen sollen sowohl die zelltypspezifische Aktivierung der klassischen JAK/STAT- als auch zusätzliche Signalwege (MAP-Kinasen, Pi3-Kinase) untersucht werden. Hierbei ist von besonderem Interesse, inwieweit Unterschiede im Muster der durch IFNe modulierten Effektorgene sowie aktivierten Signaltransduktionswege nachzuweisen sind, wie diese Unterschiede molekular erklärt sind und welche funktionellen Konsequenzen (z.B. unterschiedliche Aktivierung antiviraler Mechanismen, differentielle Produktion immunmodulierender Zytokine bzw. Chemokine, etc.) hieraus entstehen. Fernziel ist es, über eine genauere Kenntnis der Regulation der IFN-Signalwege in der Leber zu optimierten Therapiestrategien in der Behandlung von chronischer Virushepatitiden zu gelangen.