薬剤耐性HIVプロテアーゼに対する高活性阻害剤の設計研究

高活性HIV耐药蛋白酶抑制剂的设计研究

• 批准号: 22590108
• 负责人: 木村 徹
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22590108/
• 关键词: 分子認識; 治療薬; HIV; エイズ; HIVプロテアーゼ阻害剤; 薬剤耐性; ロピナビル; アロフェニルノルスタチン

本研究では理想的な遷移状態ミミックであるヒドロキシメチルカルボニルイソステアを用いたHIVプロテアーゼ阻害剤を設計し、変異HIVプロテアーゼに有効な耐性克服型抗HIV薬の創製を目指した。酵素-阻害剤複合体のX線結晶構造および分子モデルを用いて分子認識解析を行い、プロテアーゼ変異部位に対応する相互作用を見出したので、この知見を阻害剤設計に応用し、更に構造活性相関研究を進めた。具体的な成果としては、(1)優れた抗HIV活性を有するジペプチド型Apns含有阻害剤KNI-1689とHIV-1プロテアーゼ複合体のX線結晶構造解析に基づき、末端アミノ基に親水性置換基を導入した誘導体を合成した。(2)D-アミノ酸誘導体を組込んだApns含有阻害剤のうち、ネルフィナビルおよびリトナビル耐性HIVに対して活性が向上したスルフォニル体のKNI-1909をリードとし、スルフォニル構造の相互作用に着目した誘導体を合成した。(3)トリペプチド型阻害剤のP2部位にテトラヒドロフラニルグリシンの導入を検討し、最も使用頻度の高いロピナビルに耐性を示すHIV株A17に対して強力な活性を示す阻害剤を同定した。(4)ロピナビル耐性HIV株A17と同じ6つの変異部位を有するHIVプロテアーゼ誘導体を作製し、そのプロテアーゼ誘導体が阻害剤を上手く回避しながら充分な酵素活性を有していることを明らかにした。阻害剤と変異型プロテアーゼとのX線共結晶構造の解析に成功した。多剤併用療法による長期間のHIV感染治療において多剤耐性HIVの出現は深刻な問題である。本研究成果は、その問題を克服する新規薬剤の開発に繋がる重要な知見である。

This study aims to design and develop a resistant HIV resistant agent for use in an ideal migration state. X-ray crystal structure and molecular structure of enzyme-inhibitor complex are used for molecular recognition analysis, discovery and application of interaction between different sites, and further research on structure activity. The specific results are as follows: (1) The optimal anti-HIV activity is achieved by introducing a hydrophilic substitution group into the base and terminal groups of the X-ray crystallographic analysis of HIV-1 complex containing the inhibitor KNI-1689 and the inducer. (2)D-KNI-1909, which contains a protective agent, is an active and reactive inhibitor of HIV. (3)The P2 site of the anti-HIV inhibitor was selected for the introduction of anti-HIV inhibitors, and the most frequently used anti-HIV inhibitors were selected for the resistance to HIV strain A17. (4)The resistance of HIV strain A17 to the presence of different sites of HIV inducer, the presence of HIV inducer, the presence of inhibitor, the presence of sufficient enzyme activity, the presence of inhibitor, the presence of inhibitor. The analysis of the X-ray co-crystallization structure of the inhibitor and the heterotypic polymer was successfully completed. The emergence of multi-drug resistant HIV is a profound problem in the treatment of HIV infection over a long period of time. The results of this study provide important insights into how to overcome these problems in the development of new drug regimens.

项目成果

ロピナビル耐性株由来の変異を導入したHIVプロテアーゼ誘導体の解析

洛匹那韦耐药菌株突变的 HIV 蛋白酶衍生物分析

• 发表时间: 2010
• 作者: Yoshio Hayashi;Yuri Yamazaki;Makiko Sumikura;Tomoko Yoshida;Yuki Mori;Hiroyuki Yasui;Kyoko Kohno;Yoshiaki Kiso;Saskia Neuteboom;Barbara Potts;G.Kenneth Lloyd;日高興士
• 通讯作者: 日高興士

ロピナビル耐性株由来のHIVプロテアーゼ変異体とアロフェニルノルスタチン阻害剤の相互作用解析

洛匹那韦耐药株衍生的 HIV 蛋白酶突变体与别苯诺他汀抑制剂的相互作用分析

• 发表时间: 2010
• 作者: 二木史朗;中瀬生彦;日高興士
• 通讯作者: 日高興士

How much binding affinity can be gained by filling a cavity?

• DOI: 10.1111/j.1747-0285.2009.00921.x
• 发表时间: 2010-02
• 期刊: Chemical biology & drug design
• 影响因子: 3
• 作者: Kawasaki Y;Chufan EE;Lafont V;Hidaka K;Kiso Y;Mario Amzel L;Freire E
• 通讯作者: Freire E